cyp2c9和vkorc1基因多态性与心脏瓣膜置换术后华法林稳定剂量的相关性分析word格式论文.docxVIP

英文缩略词表英文缩写英文全称中文对照CYP2C9Cytochrome P450 2C9细胞色素P4502C9VKORC1VitaminKepoxide reductasecomplex 1维生素K环氧化物还原酶复合体1SNPSingle nucleotide polymorphism单核苷酸多态性DNADeoxyribonuclec acid脱氧核糖核酸ARMSAmplification refractory mutation system放大受阻突变体系PCRPolymerase chain reaction聚合酶链式反应PTProthrombin time凝血酶原时间INRInternationalnormalized radio国际标准化比值CysCysteine半胱氨酸lleIsoleucine异亮氨酸LeuLeucine亮氨酸ArgArginine精氨酸GGCXR-glutamylcarboxylase谷氨酸羧化酶ApoEApolipoprotein E载脂蛋白EEPHX1Epoxidehydrolase 1,microsomalgene环氧化物水解酶基因BMIBodyMassIndex体重指数ACCPAmerican ColleugeofChestPhysicians美国胸科医师学会FDAHomePage forthefood anddrug administration美国食品药品管理局摘要研究目的心脏机械瓣膜置换术后需要终身抗凝治疗，而华法林是用于心脏瓣膜置换术后的首选口服抗凝药。华法林因其治疗时间窗窄使得医生在临床用药过程中需过度谨慎，以免发生出血等并发症。近年来研究发现CYP2C9 和VKORC1基因变异是造成华法林个体差异的最主要的遗传因素，本研究的目的主要是：1、了解CYP2C9*3（1075AC）和VKORC1-1639GA基因在中国汉族人群中的分布。2、探索中国汉族人群非遗传因素（年龄、性别、体重指数）和这两种基因变异与华法林稳定剂量的关系。3、探讨非遗传因素（年龄、性别、体重指数）和这两种基因对心脏机械瓣膜置换术后患者华法林稳定剂量个体差异的影响程度，为我国汉族人群心脏机械瓣膜置换术后华法林的个体化给药提供依据。研究方法收集179 例山西地区汉族人群中口服华法林抗凝且已达稳态（INR 1.7-3.0）患者的全血和临床基本资料，其中心脏机械瓣膜置换术后患者145 例（其中服用进口华法林抗凝130 例）。对照组为健康体检者150 人。采用ARMS-PCR 技术检测CYP2C9*3（1075AC）和VKORC1-1639GA基因型，比较服用华法林抗凝患者和健康受试者之间基因频率分布并观察服用华法林患者年龄、性别、体重指数、CYP2C9*3（1075AC）和VKORC1-1639GA不同基因型与华法林稳定剂量的关系。进一步对130例心脏机械瓣膜置换术后服用进口华法林患者进行多元线性回归分析，建立心脏机械瓣膜置换术后华法林稳定剂量的预测模型。研究结果（1）健康人群和服药患者之间CYP2C9*3(1075AC)和VKORC1-1639GA基因的SNP分布无差异。在入选的329人中，CYP2C9*3(1075AC)AA、AC、CC基因型频率分别为89.1%、10.0%、0.9%，等位基因A和C的频率分别为94.1%和5.9%。VKORC1-1639GAGG、GA、AA基因型频率分别为0、15.5％和84.5％，G和A等位基因频率分别为7.7%和92.3%。（2）在入选的179例患者中CYP2C9*3(1075AC)AC+CC型华法林稳定剂量（2.35±1.13）mg/d较AA型（2.92±1.11）mg/d明显减低（P=0.0450.05)，VKORC1-1639GAAA型华法林稳定剂量（2.72 ± 1.00）mg/d 较GA型（3.84 ±1.46）mg/d明显减低（P=0.0010.05)，年龄与华法林稳定剂量呈负相关（r=-0.186，P=0.0130.05），性别和体重指数与华法林稳定剂量无明显相关(P=0.0870.05 VS P=0.9230.05 )。（3）根据多元线性回归法建立的心脏机械瓣膜置换术后华法林稳定剂量回归方程为：y=1.483－0.435×VKORC1－0.386×CYP2C9－0.127×性别（Y为平均剂量的对数）。回归结果显示，年龄和体重指数与华法林稳定剂量无明显相关(P0.05)，VKORC1-1639GA、和CYP2C9*3(1075AC)以及性别与华法林稳定剂量差异有统计学意义（P0.05)，分别能够解释6％、6％、3％的华法林用药个体差异，其标化系数分别为-0.329、-0.329、-0.160，这三个因素联合可解释19.1% 的华法林稳定剂量的个体差异。研究结论（1）