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第七章 抗生素发酵机制Fermentation Principle of Antibiotics 南方医科大学生物技术学院 College of biotechnology Southern Medical University 初级代谢和次级代谢的分叉中间体 抗生素的生物合成类型 A. 蛋白质衍生物 简单的氨基酸衍生物：环丝氨酸、重氮丝氨酸等； 寡肽抗生素：青霉素、头孢菌素等； 多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽等； 多肽大环内脂抗生素：放线菌素等； 含嘌呤和嘧啶碱基的抗生素：曲古霉素、嘌呤霉素等 抗生素的生物合成类型 B.糖类衍生物 糖苷类抗生素：链霉素、卡那霉素等； 与大环内脂连接的糖甙抗生素：红霉素、碳霉素等； 其他糖甙抗生素：新生霉素等。 C.以乙酸为单位的衍生物 乙酸衍生物的抗生素：四环类抗菌素、灰黄霉素等； 丙酸衍生物的抗生素：红霉素等； 多烯和多炔类抗生素：制霉素、曲古霉素等。 青霉素、头孢菌素的生物合成机制 链霉素的生物合成机制 链霉胍的生物合成 链霉糖的生物合成 N-甲基-L-氨基葡萄糖的生物合成 (1)细胞生长期到抗生素产生期的过渡 次级代谢产物是在菌体生长到达相对静止期才产生。在细胞生长阶段,负责次级代谢产物合成的酶处于抑制状态。 A.诱导因子在生长期末积累或从外源加入; B.初级代谢的终产物耗尽解除反馈阻遏作用; C.易被利用的糖源分解代谢物被利用后,便解除了阻遏作用;  D.高能化合物ATP形成减少后，阻遏作用也就解除; E.在生长期，RNA聚合酶只能启动生长期基因的转录作用；当生长停 止后,酶的结构改变,允许RNA聚合酶启动生产期基因的转录作用, 负责抗生素合成的酶开始生成。 (2)酶的诱导作用 在抗生素合成期,参与次级代谢的有些酶是诱导酶。需要底物或底物的结构类似物(外源和内源诱导剂)。 (3)分解代谢产物的调节控制 碳、氮分解代谢产物(如葡萄糖)阻遏和抑制作用,抑制抗生素合成。 在抗生素发酵过程中，若供给高浓度的无机氨态氮或其他容易被利用的氮源，会促进菌体生长，强烈抑制抗生素的合成。 葡萄糖效应抑制青霉素的生物合成 (3)分解代谢产物的调节控制 解除分解产物阻遏的方法:A.选育对葡萄糖代谢产物类似物抗性突变株;B.培养过程中利用缓慢的碳源和氮源,连续流加葡萄糖和无机氨态氮; C.使用含有慢慢向培养基内渗透营养物质的颗粒。 （4）磷酸盐的调节 抗生素只有在磷酸盐含量控制在生长的“亚适量”时才能合成。 磷酸盐抑制抗生素合成的机制可能有以下方面： A.抑制或阻遏抗生素生物合成途径中有关酶的活力和合成。 B.改变代谢途径。(HMP→EMP，减少抗生素的芳香族前体合成 ) C.磷酸盐可调节细胞内ATP的形成。 (5)初级代谢产物的调节 A.有一条共同的合成途径,当初级代谢产物积累时,反馈抑制了某一步反应的进行,而最终抑制了次级代谢产物的合成。 (5)初级代谢产物的调节 B.初级代谢产物直接参与次级代谢产物的生物合成,反馈抑制了它自身的合成时,必然也同时影响了次级代谢产物的合成。如缬氨酸是合成青霉素的前体，其生物合成受到反馈调节，必然对青霉素的合成有影响。 (6) 次级代谢产物的自身反馈调节 抗生素本身的过量积累，存在着与初级代谢相似的反馈调节现象。如氯霉素、卡那霉素、泰乐菌素、制霉菌素、瑞斯托霉素等抗生素都对本身的合成有抑制作用。 产生菌抗生素的生产能力与自身抑制所需抗生素浓度呈正相关性。因此要选育生产能力强的抗反馈调节的突变菌株。 (7)细胞膜透性的调节 细胞膜的通透性影响胞内合成及代谢物分泌和发酵产物收获。 在青霉素发酵中,生产菌细胞膜输入硫化物能力的大小影响青霉素发酵单位的高低。诱变选育出来的青霉素高产菌株中，改变了细胞膜的通透性，使硫酸盐更容易透过细胞膜，提高了胞内硫酸盐浓度，进而促进了青霉素前体物半胱氨酸的合成，最终提高了青霉素的产量。 (8)次级代谢的能荷调节 A.能荷调节机制对次级代谢途径的控制是有效的。 B.抗生素生产菌株的ATP含量在生长期中迅速增加,而在抗生素形成期ATP含量迅速下降,并保持在较低的水平上。高ATP含量不利于抗生素的积累。 C.磷酸盐可通过增加ATP的含量来影响抗生素的生产。 * * 抗生素的生物合成 抗生素生物合成的调节机制 本章节主要内容 抗生素简介 抗生素原称抗菌素。由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生、在低浓度下能抑制或杀灭其他微生物的的化学物质。 由于不同种类的抗生素的化学成分不一，因此它们对微生物的作用机理也很不相同