生产管理 质量控制实验室管理 GMP课件培训讲解.pptVIP

灭菌前微生物污染控制 2010-04 人员 现场 操作 卫生 着装 培训 监测 有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！ 操作人员的着装、卫生、操作习惯等各方面都有可能带来污染的风险 灭菌前微生物污染控制 2010-04 确认验证 日常监测 OOS 注射用水是注射剂主要的原料 水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主要来源 注射用水 灭菌前微生物污染控制 2010-04 空气 洁净度 OOS 调查 监测 验证 大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进行的。 空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。 2010-04 * 一、从风险原则出发，确定检查关键点 （一）检查关键区域的确定 药物制剂 原料药的关键质量属性 潜在的关键参数 检查的关键区域 关键步骤 关键参数 企业必须考虑原料药最终制剂的用途 2010-04 属性 测试 关键或非关键 工艺控制或GMP控制 鉴别 所有鉴别 关键的 GMP控制 物理化学特性 PH，熔点、折射率 可以是关键的也可以是非关键的，依赖于API的物理特性及其使用的目的 工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物 性状描述 物理状态（固体、液体等） 关键的 GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响） 含量 含量测试 关键的 工艺控制 纯度 有机杂质（HPLC杂质） 无机杂质（硫酸盐残渣灰分） 残留溶媒 重金属＊ 手性杂质（手性含量和对映体） 关键的 工艺控制 颗粒度 颗粒大小 堆密度 关键 非关键 工艺控制 微生物纯度 总量 内毒素 控制微生物 关键 非关键 工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量，环境监控） 多晶性 晶形测试 关键 非关键 工艺控制 ＊如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。 原料药的关键质量属性与GMP的关联 2010-04 * 一、从风险原则出发，确定检查关键点 （一）检查关键区域的确定 并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由GMP来控制的。 -鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。 需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围 关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质 2010-04 * 一、从风险原则出发，确定检查关键点 （二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键控制点 识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。 -一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。 关键控制点的确定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施； -为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是否必须的 2010-04 * 二、原料药的工艺流程和生产特点 （一）原料药生产的特点 往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备有时会于不同的反应 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中 2010-04 起始原料或中间体 合成反应 过滤 萃取、分层 溶剂、试剂或催化剂 脱色 一般生产区 D级洁净区 过滤 水解、分层 脱色 过滤 结晶 离心 过筛 干燥 包装 碱液 盐酸 精制用溶剂 冷纯化水 冷盐水 母液 去回收塔 有机层 去回收塔 有机层 去回收塔 图6-4 典型的合成工艺路线 化学原料药的典型工艺流程 2010-04 * 三、中间控制和取样 （一）必要的中间控制 中间控制数据有助于对工艺过程进行监控 pH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。 2010-04 * 三、中间控制和取样 （一）必要的中间控制 有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。 2010-04 * 三、中间控制和取样 （二）取样 有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。 应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防