软膏剂练合工程-大阪府.docVIP

【別添】 バリデーションの考え方と実施例 【実施例編（付属書）】 軟膏剤：練合工程 平成XX年XX月 大阪府健康医療部薬務課  目次 1. 練合工程とは 3 1.1　変動要因 3 1.2　変動要因の技術的情報 3 2.プロセスバリデーション実施までに 4 2.1 操作条件等 4 2.2 検体採取 5 2.3工程の評価 6 3.モデル事例 6 3.1 製造条件等の設定の経緯 7 3.2プロセスバリデーションの検証方法 9 4.Q＆A 9  1. 練合工程とは 練合工程とは、原薬や基剤を練合機等の機械を用いて均一に混合し、半固形様にする工程であり、必要に応じて加温しながら混合を行う場合がある。また、油脂性軟膏剤を製造する場合、基本的な低速撹拌部と高速撹拌部を装着した一般的な製造設備を用いて製造できることから、本実施例では、原料の溶解槽と適切な撹拌部を有した撹拌槽を保有した装置を対象としている。 1.1　変動要因 練合工程のアウトプットと考えられる主要な品質は、性状、製剤物性及び含量の均一性等であり、これらに影響を及ぼす可能性のある変動要因を以下に示す。 品質に影響を及ぼす可能性のある変動要因 原材料 原薬の物理化学的性質（性状、溶解性、粒子径等） 基剤成分の精製度合、物理化学的性質（性状、粘度、融点等）及び配合割合等 設備仕様 ＜溶解槽＞ 容積、撹拌機構、加温装置、冷却装置等 ＜撹拌槽＞ 容積、練合（撹拌）機構（低速撹拌部及び高速撹拌部の機構）、 加温装置、冷却装置、減圧（真空ポンプ）装置等 製造条件 仕込量、投入順序、撹拌条件（温度、撹拌速度、時間）、減圧条件、冷却条件（温度、撹拌速度）等 1.2 変動要因の技術的情報 変動要因のうち重要と思われる変更要因に関する技術的情報を以下に示す。 変動要因 技術的情報 原材料 医薬品に使用される基剤成分は、精製されたグレードを使用する場合が多いが、酸化などによって経時的に劣化することがある。 仕込量 撹拌槽に対する適正な仕込量（範囲）を設定し、軟膏の飛び散りや空気の咬み込みを抑制すると共に、最終的な収率の変動を抑制する必要がある。 投入順序 原料の投入順序が製剤品質に影響を及ぼす可能性があるので投入順序を検討する必要がある。 練合（撹拌）条件 練合（撹拌）を行う温度、速度及び時間は、原薬の均一分散や製剤特性に影響を及ぼすことから、処方成分の物性を把握した上で低速撹拌速度及び高速撹拌速度等を適切に設定する必要がある。 減圧条件 練合（撹拌）時における減圧度は、調製した軟膏剤中に存在する空気量に影響することから、通常、適切な減圧度で軟膏中の空気を抜く（脱気する）必要がある。特に、酸素等に対する安定性が悪い原薬の場合は、軟膏剤の品質等に影響を及ぼすことから注意が必要である。 　　　 2. プロセスバリデーション実施までに 　プロセスバリデーション実施までに検討すべき項目と要点を以下に記載する。 2.1 操作条件等 練合機の選定 練合機は、原薬及び基剤の物理化学的性質や原薬の基剤成分への分散状態を考慮して、原薬を均一に分散させた油脂性軟膏剤を効率的に調製でき、且つ洗浄が容易な機械を選定する。本実施例では、原薬を基剤成分中に均一に分散させた油脂性軟膏剤を調製することを想定したため、低速撹拌部と高速撹拌部を有する機械を選定した。参考として、その概略図を図1に示す。 図1　練合機（撹拌槽）の概略図 原薬、基剤、製剤の特性 (1) 処方化検討を開始する前に原薬の安定性に影響を及ぼす因子（例えば、温度、光、水分、酸素、基剤成分など）について把握する必要がある。 (2) 原薬を均一に分散させた油脂性軟膏剤を調製する場合、原薬の粒子径は、その軟膏剤の主薬安定性に影響を及ぼす可能性があるため、必要に応じて目標とする原薬の粒子径等を設定する。 (3) 調製した主薬相における均一性や安定性を評価する必要がある。 3）製造条件等 　　練合工程において設定すべき製造条件としては、以下の項目が考えられる。 仕込量 撹拌槽に対する適正な仕込量（範囲）を設定する。 投入順序 原料の投入順序が製剤品質に影響を及ぼす可能性が想定される場合は、原料の投入順序を予め検討する。 練合（撹拌）条件（温度、撹拌速度、時間） 練合（撹拌）を行う温度、低速撹拌速度、高速撹拌速度及び撹拌時間は、原薬の均一分散に影響を及ぼすことから、処方成分の物性及び特性を考慮して、適切な条件を設定する。 減圧条件 練合（撹拌）時における減圧度は、調製した軟膏剤中に存在する空気量に影響することから、必要に応じて、適正な減圧度で軟膏中の空気を抜く（脱気する）場合がある。 冷却条件 練合（撹拌）時における冷却速度や冷却終了温度は、最終製品