Suzuki-Miyaura_偶联反应在医药工业上应用.pptx

Suzuki-Miyaura 偶联反应在 医药工业上的应用;Suzuki-Miyaura Coupling;二、反应机理;三、Suzuki-Miyaura Coupling在医药工业中的应用实例 1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling 4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling 5. Borane and Aryl Halide Coupling 6. Borane and Alkyl Halide Coupling 7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling 9. Borate Complexes;1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling ;1、Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯], P(t-Bu)3, KF ，THF，无水条件，无产物 2、更换溶剂如二氧六环，碱如Cs2CO3,CsF, or K3PO4，也无产物 3、发现水能促进反应， Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, and Na2CO3 in THF/H2O 4、 对反应条件充分的研究发现Dimroth rearrangement 在溶剂DMAc, MeCN和EtOH中很快, 但在1,4-dioxane, THF和2-MeTHF中很慢； 5、溶剂水的用量也是关键, 水比例太大会促进重排副产物的生成，水太少??降低反应速率。;Chung and co-workers at Merck 类风湿性关节炎和牛皮癣候选药物(16);2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling;1、最初偶联催化剂为PdCl2(dppf)， 反应效果好，但偶联产物32重金属残留严重超标Pd (3500 ppm) 、Fe(1160 ppm)。 2、优化后工艺催化剂为2.6 mol% Pd/C，K2CO3 做碱，溶剂 10:1 (v/v) DMF/H2O，80 C, 中间体32收率 85-92%，重金属残留18-80 ppm of Pd。;Yates and co-workers at Eli Lilly 抗肿瘤活性化合物（41）;Researchers at Merck （默克） 骨质疏松类药物（44）; 联苯（48）由2-氟苯硼酸(46) 和溴苯（47） 在[(allyl)PdCl]2(1.0 mol%)、P(t-Bu)3(2.4 mol%) (10% in hexane)、THF/H2O(3：1) 、45-50℃条件下反应2h制备而得，联苯（48）用H2O/i-PrOH结晶纯化，Y=85% ,纯度：96.3% 。;1、化合物(60)和PhB(OH)2 (2) 的偶联PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1 mol%) toluene/H2O/ DMF。用heptane /toluene体系重结晶得到中间体 (61) ，收率88% 。;Li and co-workers at Pfizer （辉瑞） 类风湿性关节炎治疗药物（66）;Researchers at Abbott incorporated （雅培） 通过Suzuki偶联制备一种手性苯甲酸（74）;Merifield and co-workers at AstraZeneca (阿斯利康.英国) 治疗发炎性或过敏性哮喘和鼻炎候选药物（78）;Fray and co-workers at Pfizer （辉瑞） 治疗疼痛药物（82）;3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling;Magnus and co-workers at Eli Lilly （礼来） 治疗帕金森氏症候选药物（97） 联苯化合物（96）由化合物95与化合物23通过Suzuki反应制备。;1、以10% Pd/C(5 mol%)为催化剂，THF/H2O作溶剂, 加入PPh3提高反应速率。 2、研究员没有提及底物116发生双偶联的情况; 但是, 通过硅藻土过滤后处理、重结晶可以得到很高收率的选择性单偶联产物117 (收率94%) ，纯度 99% ，重金属残留10 ppm Pd.;4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling;Winkle and Sch