临床试验方案设计生物统计要点.ppt

临床试验方案设计生物统计要点 杭州泰格医药科技股份有限公司 苏炳华 2012年10月15日海口 参考文献(一) 1. 药品注册管理办法 2007.10.1国家食品药品监督管理局 2. 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 2005.7 3. 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则 2005.7 4. 药物临床试验质量管理规范 2003.8.6 5. 医疗器械临床试验规定（局令第5号）2004.1.17 国家食品药品监督管理局 6. ICH- E3：stracture and content of clinical study reports (2000) 7. ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 　　　参考文献(二) ８.Guidance for Industry Non-Inferiority Clinical Trials U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center。March 2010 ９. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Guideline on the Choice of the Non-Inferiority Margin。 London, 27 July 2005 Doc.Ref.EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr 一.II,III期临床试验的要求 药品注册管理办法 2007.10.1国家食品药品监督管理局规定: II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 剂量——反应对照(Dose-response Control) 一般地,剂量对照是三个固定剂量(不包括零剂量). 将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入一个剂量组中，观察结果，这样的临床研究称为剂量——反应对照，它可以包括安慰剂对照即零剂量(Zero-dose)，也可以不包括安慰剂。剂量——反应对照主要用于研究剂量和疗效，不良反应的关系，或者仅用于说明疗效。剂量——反应对照有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适，太大，太小，都会影响疗效或不良反应。 III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 临床试验结果被接受的条件 以资料为基础的充足证据表明试验结果具有: 1.临床意义 Clinical Relevance 2.统计学意义 Statistical Significance 3.稳健性 Robustness 4.可重复性 Replication 临床意义 有临床意义的界值的确定应该由主要研究者和生物统计人员共同制定，主要由主要研究者决定。 应该具有充分，完备的临床资料，充分的文献依据，最好有大样本的临床试验资料支持所选择有临床意义的界值，有时还需要Meta分析的资料 统计学意义和稳健性 统计学意义：主要由假设检验统计分析的结果决定，特别是第一类误差决不能大于0.05 稳健性：表达从各个不同方面都能够获得同样的临床试验结论，例如，不同的数据集，各个灵敏度分析，脱落的病例在保守的估计下，统计结果还是支持主要的临床试验结论。 探索性试验 临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据。 确证性试验 临床试验的后期，需要通过确证性试验，为药物有效性和安全性提供有力证据。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。因此，对涉及药物临床有效性和安全性的每一个关键性的问题需要通过一系列确证性试验予以充分的回答。? 二.临床试验方案（Protocol） 又称研究计划，研究方案。是由研究者和申办者共同制定，参与临床试验的生物统计学家配合完善,报伦理委员会审批后实施。 临床试验方案是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施