GIST进展课件.pptVIP

* 对于发生在软组织的肿瘤, 寻找其细胞起源是诊断和治疗的关键, GIST治疗的进步也在于此。由于c-K IT 原癌基因产物、表达CD 117的KIT蛋白酪氨酸激酶见于95%以上的GIST患者并在其致病过程中KIT(或PDGFRA)突变起着关键作用, 引发学者们以K IT 蛋白酪氨酸激酶受体作为分子靶寻找特异性抑制药物。 格列卫是第一个，也是唯一一个治疗GIST有效的药物格列卫)酪氨酸激酶受体抑制剂, 原是针对慢性粒细胞白血病的分子起因设计的, 是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂。 * 在分子水平，伊马替尼靶向KIT、Bcr-Abl和PDGFRA/B酪氨酸激酶区的特定部位。 基于伊马替尼对Bcr-Abl的作用，其在GIST治疗中可能的作用机理如下： 伊马替尼是一种ATP类似物，但其与KIT亲和力更强，可以竞争性结合在KIT的ATP结合位点上；而KIT酪氨酸激酶的活性依赖其ATP酶的活性；伊马替尼与KIT的结合阻止了其与ATP的结合和水解反应，从而抑制了KIT酪氨酸激酶的作用：阻断了通过磷酸化才能被激活的KIT下游底物； 最终中断了由KIT激活的下游信号转导的通路。 Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate–a new oral targeted therapy. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen B, Griffin JD. Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease. Oncogene. 2002;21:3314-3333. 尽管伊马替尼治疗GIST 疗效明显, 但随着伊马替尼治疗GIST 时间的延长, 患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一个棘手的问题。 * * * 复发性GIST外科治疗有它的局限性。目前，复发或转移性/不可切除GIST患者的一线治疗方法是伊马替尼400mg/d.1 大部分患者在原发肿瘤完整切除术后仍会面临肿瘤复发2 据报道术后复发的中位时间范围为18到24个月2 GIST复发的首要部位通常在腹部，包括腹膜和/或肝脏2 在伊马替尼耐药的患者中，尽管能否受益是未知的，仍应当考虑手术。有这样一个共识，即多病灶对伊马替尼耐药时，应该使用第二代靶向治疗药物如对其他肉瘤有效的sunitinib2 另一个第二代酪氨酸激酶抑制剂是nilotinib3 近来， nilotinib作为单药或者和伊马替尼联合治疗伊马替尼耐药的GIST患者的 1期剂量递增试验已经进行3 对伊马替尼、sunitinib多种治疗方法失败的、疾病进展的、伊马替尼耐药的晚期GIST患者，Nilotinib单药或和伊马替尼联合治疗有潜在的活性 伊马替尼联合RAD001 (mTOR 抑制剂)或PKC412 (蛋白激酶C抑制剂）的研究正在进行中2 National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Soft tissue sarcoma. V.2.2007. van der Zwan SM, DeMatteo RP. Gastrointestinal stromal tumor: 5 years later. Cancer. 2005;104:1781-1788. von Mehren M, Reichardt P, Casali G, et al. A phase I study of nilotinib alone and in combination with imatinib (IM) in patients (pts) with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) - study update [poster presentation]. Presented at: 43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 1-5, 2007 * 组织学上，GIST患者常被误诊或漏诊。这种以前以为”罕见“的疾病，现在认识到的发病率远比以前想象的要高。 许多 GISTs 被误诊为平滑肌肉瘤，从而以完全不同的化疗方法进行治疗1,2 以前认为胃肠道肉瘤比较罕见 1 。 然而，对这种肿瘤病理学认识的加深导致对其发病率的重新估计。在美国每年诊断的GISTs大约为 5000-6000 例1 欧洲的研究组织应用以CD117抗原为基础的更加清晰