(免疫学)17自身免疫耐受和 与自身免疫疾病.ppt

;17-1 自身免疫病的早期研究;C;Robin Coombs 1921--;Coombs’ test ;（6）NZ小鼠的出现;自身免疫病 ——; 证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在； 找到自身抗原； 用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身 免疫病； 通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致 病能力。;Date;17-2 生理性自身免疫现象;17-3 自身免疫耐受 --- 中央免疫耐受;Free-Martin;;;未 成 熟 B 细 胞 的 克 隆 清 除 ;17-3 外周免疫耐受;APC;Non;B 细 胞 的 克 隆 清 除; 1 自身免疫潜能细胞的概念 体内表达对自身抗原特异性的受体但尚处于 未活化或者活性封闭状态的淋巴细胞。 Naive lymphocytes （e.g. B1 cells） Anergic cells ;自 身 免 疫 潜 能 细 胞 及 其 活 化 途 径;脾 脏 （5小时）; 2 自身免疫潜能细胞的实验证据 --动物实验; 3 自身免疫潜能细胞在体内被活化的可能原因 （1） 病源微生物感染 （2） 多克隆淋巴细胞的非特异性活化 （3） T-B 细胞的旁路活化 （4） 免疫调节网络失调 ;（1）病源微生物感染;麻疹病毒 P3;（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化;ITIM: Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs;Y;B 细胞抑制性受体（1/2）;B 细胞抑制性受体（2/2）;（3）T-B 细胞之间的旁路活化 （1/3）; B; B; （4）Tr 细 胞 免 疫 调 节 网 络;17-5 自身免疫应答的主要特点;17-6 遗传因素对自身免疫病的影响;HLA 基因与自身免疫病相关性举例 自身免疫病 HLA 基因 相关系数 男/女比例 强直性脊椎炎 B27 87.4 4 全身性红斑狼疮 DR3 5.8 0.1 I 型糖尿病 DR3/DR4 10 1 类风湿性关节炎 DR4 5 0.3 桥本氏病 DR5 3 1 ;2 HLA与自身免疫病相关原理的假说 1 HLA基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。 2 不同HLA分子对胸腺内Ｔ细胞阳性及阴性选择的 影响。致病TCR依赖HLA分子进行阳性选择。 3 某些HLA分子具有较强的递呈自身抗原的能力， 呈递外源或自身的致病抗原肽。 4 HLA分子作为致病??生物的受体。 ;3 非 MHC 基因与自身免疫病易感性 自身免疫病的发生是多个基因与环境因素相互作用的结果， IDDM、SLE、RA和 MS 等每种自身免疫病相关的基因至少在15个以上。基因与自身免疫性疾病相关性的一般规律如下： ; 4 非 MHC 基因与自身免疫病易感性 任何一种自身免疫病的易感性都受多个基因的影响； 有些基因与多种自身免疫病易感性有关； 人类自身免疫病易感基因分布于不同染色体上 至少18个基因群（gene clusters）内； 自身免疫病易感基因与非免疫系统疾病的易感性基因 之间在分布上没有相关性； 不同种属哺乳动物的自身免疫病易感基因之间 有诸多相似之处。 ; 遗传因素对自身免疫病的影响;; 易感性个体 Sle1, Sap, C1q 等 如抗核抗体(2-4%的正常人群阳性) Sle2, Sle3, Fas, SHP-1 等 自身免疫性病理损伤 Sle6, FcgRIII 等 肾炎 神经系统 关节炎 脉管炎 ; 年轻 雄激素 无易感基因 避免微生物感染 清新的环境 少有组织损伤 良好的 饮食习惯