hpa审审1 6 15基因系统多态性与特发性血小板减少性紫癜的相关性研究-study on the relationship between hpa trial 1 615 gene system polymorphism and idiopathic thrombocytopenic purpura.docx

论文独创性说明本人申明所呈交的学位论文是在我个人在导师的指导下进行的研 究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的 地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同 工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期： 导师签名：签字日期： 关于论文使用授权的说明本人完全了解学校关于保留、使用学位论文的各项规定， （选择“同意/不同意”）以下事项：1.学校有权保留本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文；2.学校有权将本人的学位论文提交至清华大学“中国学术期刊(光 盘版)电子杂志社”用于出版和编入 CNKI《中国知识资源总库》或其他 同类数据库，传播本学位论文的全部或部分内容。学位论文作者签名：签字日期： 导师签名：签字日期： 前言特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，是一种原 因不明的由各种诱因(包括特发性和继发性)引起机体免疫功能紊乱产生抗血小板抗 体，导致外周血小板减少的一种疾病。大概占出血性疾病总数的 30%-50%。依据其 发病持续时间，可以分为急性和慢性特发性血小板减少性紫癜[1]。临床表现为外周血 中血小板减少，反复的皮肤、黏膜出血，严重者可有致命性的颅内出血。欧美最新 流行病学研究显示：美国成人 ITP 年发病率为 10 万分之 66，儿童估计为 10 万分之 50，其中每年新发慢性难治性 ITP 约为 10 万分之 10。可见于任何年龄和性别，儿童 和成人各半，男女各半，仅在育龄期女性发病率略高于同龄段男性[2]。自认识 ITP 至 今，其病因仍未明了，上世纪 50 年代以来，特别是随着近年来免疫学的发展，越来 越多的医生和科研人员对其发病机制进行了研究探讨，人们对于其发病机理的认识 有了很大的提高，不仅仅只是局限于传统的抗原抗体反应，而是更深入的涉及到了 细胞免疫、免疫遗传等方面。目前大家较为一致的看法主要如下：1、分子模拟及表 位扩展与急 ITP 关系密切。2、血小板受体及抗原多态性与该病遗传易感性关系密切。 3、Th1/Th2 细胞因子网络与 T 辅助细胞极化异常。4、自身反应性 T 细胞功能异常， 免疫耐受失调控。5、其他：诸如巨核细胞凋亡、幽门螺杆菌感染等。但是这些仍然 不能完全解释其具体的发病原理。目前 ITP 的治疗主要依靠激素，但激素治疗存在 疗程长，易发生感染等副反应，且效果有限，复发率高。虽然新的治疗措施如:霉酚 酸酯(骁悉)、TPO 受体拮抗剂、利妥昔单抗等均已进入临床试验，并部分显示了较好 的近期疗效，但对于其远期的副作用，还缺少更多的循证医学证据支持，仍需大规 模的临床研究及长时间的观察才能得出结论。1 血小板抗原在 ITP 细胞免疫中的作用对于 ITP 发病机制以往的重点主要集中在体液免疫，传统的观点认为发病机制在于机体产生针对血小板表面糖蛋白的自身抗体，抗原抗体结合后导致血小板破坏 增加，致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过度破坏。ITP 患者血小板相关抗体检出率 抗可高达 80%以上，而血小板糖蛋白 GPIIb/IIIa 是其最主要的优势抗原表位，约占 65%[3]。但单用体液机制解释 ITP 的发病，还存在很多问题，比如并非所有 ITP 患者 的血清都能破坏正常人的血小板，也并不是全部 ITP 患者都能检测到血小板相关抗 体，有些患者体内血小板相关抗体浓度升高程度与血小板减少程度并不呈平行关系。自从 1991 年 Semple 和 Fredman[4]首先报道慢性 ITP 患者 CD4+T 辅助细胞(T helper cells,Th)有缺陷以来，有关细胞免疫在 ITP 中的发病作用日益引起重视。尤其 是近 5-10 年对 ITP 发病机制有了新的进展，揭示了除体液免疫机制外，T 细胞介导 的细胞毒直接破坏血小板可能在 ITP 的发病中起关键作用，具体途径包括自身反应性 T 细胞的异常激活、异常抗原提呈、分子模拟、表位扩展以及细胞凋亡等[5]。其 中表位扩展学说揭示:在 ITP 起病的正常途径中，大部分血小板自身抗体是针对血小 板表面 GPⅡb/Ⅲa 或 GPIb/IX 这两种主要抗原表位而产生的，这些自身抗体与血小 板结合，并通过与巨噬细胞 FcyR 受体结合后呈递抗原给 CD4+Th，经处理后将抗原 信息传递给 B 细胞，最终由 B 细胞克隆产生大量的抗体而导致血小板被吞噬破坏。 但研究发现有部分血小板却对这种正常途径呈递的天然 GPⅡb/Ⅲa、GPIb/IX 抗原无 应答，而是通过自身反应性 T 细胞来识别血小板膜蛋白表面的隐藏抗原表位，这些 隐藏表位在正常并不作