yhq第6讲.pptVIP

第十章 基因变异与疾病 Chapter 10 Gene Variation and Disease 第一节 基因变异的基本概念 Section 1 Basic Concept of Gene Variation 一、基因变异包括DNA多态性和致病突变 根据变异的分布和生物学效应进行划分： DNA多态性：某DNA序列在人群中出现的频率1%，有的与疾病相关 致病突变：出现频率1%，引起基因功能的显著改变，导致人类遗传病、中性突变 二、人基因组中的基因变异类型 根据变异的物理形态和对基因功能的影响划分： 点突变：point mutation 大片段突变：gross mutation 短串联重复突变：short tandem repeat mutation, STR 拷贝数变异：copy number variant，CNV 人基因组中三类常见的DNA多态性（f1%） 三、基因变异的遗传 第二节 基因变异的生物学效应 Section 2 Biologic Effect of Gene Variation 突变对基因功能的影响：功能失去性突变功能获得性突变 一、DNA变异与基因功能减弱 单倍型不足 反义RNA转录/基因组修饰 转录因子基因变异 影响mRNA稳定性的变异 显性负效应 二、DNA变异与基因功能增强 转录增强作用 增强子的位置效应 剂量效应 SNP创造新启动子 获得性RNA堆积 * * 医学分子生物学 Medical Molecular Biology 主讲教师：Tsing Yu 医学分子生物学(第六讲) 基因变异 生物学效应 第六讲重点掌握内容 基因变异的概念 SNP、CNV的概念 DNA变异与基因功能减弱 DNA变异与基因功能增强 考虑出现的频率，每一类都包含DNA多态性和致病突变 400万个？ 拷贝数变异，DNA片段的拷贝数的变异，包括倒位、缺失、插入重复等 CNV 100万个 短串联重复序列，重复单位1-6bp，重复次数可变，重复总长度200bp STR 1000万个 单核苷酸多态性，给定人群基因组的给定位点发现的单个核苷酸变异 SNP 数目 定义 变异 常见的结构基因突变（表10-2） 结构基因突变 点突变 大片断突变 STR突变 同义突变 错义突变 剪接突变 启动子突变 无义突变 移码突变 缺失 插入 重排 三联体重复扩增 变异与蛋白活性的关系： 遗传密码改变 蛋白肽链中的片段缺失 mRNA剪接错误 影响mRNA修饰 影响基因表达 无论基因功能的丧失/减弱、获得/增强，对于维持细胞的正常代谢和生命活动都是不利的，严重时就会导致疾病 单倍型不足 反义RNA转录/基因组修饰 转录因子基因变异 影响mRNA稳定性的变异 显性负效应 指给定两个拷贝中的一个等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维持正常的细胞功能 这一概念着重于基因表达的剂量，简单的说就是正常基因所产生的蛋白质数量不能满足细胞代谢的需要 结构完整的基因，由于反义RNA封闭和甲基化作用而转录沉默 转录因子突变，调节蛋白异常，影响下游基因的正常转录 mRNA非翻译区的变异导致mRNA稳定性下降 突变型蛋白与野生型蛋白，仍然可以形成蛋白复合体，但是此复合体的功能完全或部分丧失 转录增强作用 增强子的位置效应 剂量效应 SNP创造新启动子 获得性RNA堆积 部分调节序列的变异使基因转录增强，表达水平提高 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症HPFH：启动子变异上调了γ基因的表达水平，成人期表达了胎儿珠蛋白γ链 DNA序列的大片段缺失（包括结构基因，如β），下游增强子通过距离效应(远程效应)激活上游结构基因 中国人δβ地贫（成人期HbF异常升高）： 基因拷贝数增多，导致产物过度表达，肿瘤产生机制 腓骨肌萎缩病CMT： 正常人单倍体PMP22基因2个拷贝，患者有3、4个 PMP22基因： 编码22kDa的周围神经髓鞘蛋白，维持髓鞘结构的 完整性、调节细胞增殖 广泛存的SNP点突变，不直接影响编码功能，但可能产生调节作用（rSNP） α地贫：无经典缺失或编码区突变、甲基化模式正常？ 核苷酸的异常扩增位于结构基因的3’-UTR，可以转录，但不能翻译，造成RNA堆积 强直性肌营养不良症DM1和DM2：DMPK和ZNF9基因突变，RNA堆积，改变选择剪接效应 * *