第五章 慢性和亚慢性毒性作用及其试验基本方法 毒理学课件.pptVIP

第五章 亚慢性和慢性毒性作用及其试验方法;一、亚慢性毒性试验 ;二、慢性毒性试验 ;三、亚慢性和慢性毒性试验的期限;第二节 试验设计 　 ;二、剂量分组 ? ;2 慢性毒性试验的剂量要求 1）首先要确定最低最高剂量组 ??? 原则上希望有1～2个高剂量组在实验期间能出现明显 中毒，另有1～2个低剂量组不出现明显中毒，一般设计3个剂量组，必要时另设一个溶剂对照组，即无作用剂量组、阈剂量组、发生较轻微毒性效应的剂量组（此为最高剂量组）。以求得明确的剂量反应关系。 2）受试物如为一化学物质，总的原则应该考虑到希望通过慢性毒性试验能找出最大无作用量和中毒阈剂量。 ;3） 如果已进行过亚慢性毒性试验，则以亚慢性毒性中的中毒阈剂量的1／2～1／5，1／10～1／50,1／50～1／100作为剂量范围；（即以亚慢性毒性试验中的中毒阈剂量的1／2～1／5作为高剂量组，并以其1／100作为低剂量组，相当于慢性无作用剂量；在中毒阈剂量的1／10～1／50范围内考虑剂量分组，相当于中间剂量组）。 4）如果仅有急性毒性试验结果，则可将LD50的1／10、1／50、1／100和1／1000作为剂量分组范围。?一般情况下，LD50的1／10往往可引起显著中毒；1／100～1／50相当于慢性中毒阈剂量；1／1000则低于最大无作用剂量，按此分组时，实际接触量的100倍也可考虑在内。 5） 对照组一律喂不含被检物的普通饲料。 　;三、受试物给予方式 ? ;四、观察指示 ;病理学检查：试验结束后，将全部动物处死，或在试验期中，在各组随即抽取一定只数动物处死，进行病理学检查。 ??? 最好在高剂量组中出现进食量减少、体重下降、增长迟缓，以及其它中毒症状开始出现时进行，可每隔3～6个月进行一次。试验期中，自然死亡的动物也都进行病理学检查，明确死因。 脏器系数 ： 即脏器重量与体重之比，也称脏体比。其中肝体比与肾体比已成常规。其它脏体比视情况而定。 此外，还可根据具体情况参考有关资料选用其它有意义的指示，如心电图、肌电图、脑电图等等，以及行为和免疫功能方面的指标 ;第三节 慢性毒性试验的简化问题;1． 有人曾就33种化学物质试验结果进行分析，所用动物??大鼠和狗。观察指标：36项。发现有如下关系：（此种关系有95％可靠性）。 ? 90天与2年的最大无作用量之比小于9； ? 90天与2年的中毒阈剂量之比小于6 ;结果表明 122种化合物中： 三个月未出现中毒症状，但在三个月后呈现中毒表现的有三种，占2.45％； 三个月内出现中毒症状，但在三个月后以更低剂量也出现中毒者8种占6.56％； 在556种不同剂量中： 三个月未出现中毒，三个月后出现的有15种，占2.65％。 ; 3．还有人将90天毒性试验结果与7天毒性试验结果进行分析，试验动物为大鼠，被检化学物质共20 种。 分析有如下关系： 其中毒阈剂量（MiE）有90％满足：MiE7天／MiE90天≤5； 有100％满足：MiE7天／MiE90天≤6．2（满足 95％可信限） 但该两试验间LD50之比变动范围较大，不适于预测之用。