09版肿瘤血管生成的分.pptVIP

肿瘤血管生成的分子机制及常用研究方法 重庆医科大学病理教研室叶秀峰 已有研究证明，肿瘤血管生成活跃程度对组织病理分级、放射治疗以及在预后判断上都有重要的评估价值。 血管生成是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新的以毛细血管为主的血管系统的过程。有别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形成新血管的过程即血管形成(vasculogenesis) 。 ⑤大量管壁退变和钙化的新生血管； ⑥增生血管丛呈蛇形密集排列，形成肿瘤与瘤周组织间的血管屏障； ⑦血管内皮区域性极度增生，呈片状的梭形细胞，构成“假肉瘤化”。 总之，肿瘤微血管形态特点是：遍布整个肿瘤组织，但分布不均一，无规律，分支紊乱；管腔不规则，结构上不完善；内皮细胞比较幼稚，细胞间常有裂隙，且缺乏基底膜，有时血管外的肿瘤细胞可直接与血管管腔相连。 肿瘤血管的结构缺陷是其具有高通透性的结构基础，也是肿瘤转移途径之一。 二、肿瘤微血管的生物学特性 ①低反应性 ②高通透性 ③低供氧能力 二. 血管生成抑制因子 （一）大分子蛋白前体酶解片段 (二)细胞因子 （三）丝氨酸蛋白酶抑制剂 （四）组织金属蛋白酶抑制剂 （五）抑癌基因 血管生成因子 3.PTEN 研究发现PTEN可以下调血管生成因子VEGF的表达，这一结果说明PTEN有抑制血管生成的作用。 Fo1kman在1971年提出血管生成与肿瘤的生长和转移密切相关，可以通过抑制肿瘤的血管生成达到治疗肿瘤的目的。在肿瘤生长的最初阶段，肿瘤细胞可以通过扩散的方式吸收营养。 但肿瘤的体积达到2-3mm3时，由于缺乏足够的营养和氧气，其生长受到限制，此时肿瘤细胞的增殖和死亡达到平衡，肿瘤处于休眠状态，几乎不会发生转移，这种状态可能维持长达数年之久。 近lO年来，人们对肿瘤血管生成和抗血管生成进行了大量研究，形成一大热点。今年，Science和Nature及其旗下的杂志均发表了有关的多篇重要文献。 三、抗血管生成疗法的发展趋向 虽然已经有数种血管生成抑制剂进入了临床试验阶段，但它们在人体实验中所显示的抑瘤效果并不如动物实验所显示的结果理想，这说明体内特别是肿瘤的血管生成过程是一个有多种因素参与、多条信号通路调控的极其复杂的过程，单独使用某种血管生成抑制因子或是阻断与血管生成相关的某条信号通路并不能完全阻断血管的生成。 如果可以尝试将几种作用机制不同的血管生成抑制因子(如血管生成抑制素与内皮细胞抑制素)联合应用，应该会取得较单独使用一种因子更好的效果。此外，抑制肿瘤的血管生成，可以增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性，因此将抗血管生成疗法与放化疗联合应用，有望取得更好的治疗效果。 Folkman的理论为肿瘤的治疗开辟了一条崭新的道路：抑制肿瘤的血管生成，阻断肿瘤的营养供给，可导致肿瘤的萎缩、退化；同时，抑制肿瘤新生血管生成，还可以阻断肿瘤的血道转移，抑制转移瘤的生长。用血管生成抑制剂治疗肿瘤具有高效、低毒的特点，不易产生耐药性，还可以增强放疗、化疗的效果，减少放、化疗的剂量，降低毒性。因此，抗血管生成疗法在肿瘤的治疗中有广阔的应用前景。 第五节 肿瘤血管生成常用研究方法 一. 肿瘤血管生成研究的动物模型 肿瘤血管生成体内研究的动物试验模型主要有动物(大鼠，兔等)眼角膜囊(眼前房)、地鼠颊囊、裸鼠外耳皮下和鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)等四种动物模型。国内学者对这四种模型均有研究。现在认为CAM是研究血管生成较好的实验模型。 特点：1.方法简便且成本低，仪器设备条件要求不高；2.易于操作，便于推广；3.可用于进行大样本研究，4.可用于影响血管生成因素或药物的筛选和评价。 鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)实验主要步骤： (1)．鸡胚准备和接种组织： (2)组织接种： (3)接种组织的收获与观察： CAM血管生成实验模型的用途：①检测评价接种物刺激CAM血管增生的血管生成作用，用于分析研究血管生成促进因子、抑制因子的活性和作用的检测，如肿瘤血管生成的研究等；②对接种物，如肿瘤组织、自身的血管生成进行研究，用于分析不同组织的血管生成活性和作用，如肿瘤组织有引发新生血管生成的作用。 bFGF的生物学作用是通过与其特异性的细胞表面受体FGF受体(FGFreceptors，FGFR)结合而介导实现的。已经识别4种FGFR，包括FGFR-1(flg)、FGFR-2(bek)、FGFR-3和FGFR-4。FGFR-1在bFGF／FGFR系统中的作用最大。正常脑神经元和胶质细胞中FGFR-1的表达呈现明显的异质性，即组织中有些细胞呈现FGFR-1阳性，有些则显示阴性；血管内皮细胞亦是如此。 (五) 血小板源内皮细胞生长因子