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pratosartan研发设计方案书
药物名称——pratosartan
目 录
一、产品基本信息
二、知识产权
三、合成路线设计
1、文献分析
2、合成路线设计
三、质量控制
1、起始原材料的质量控制
2、中间体质量控制
3、成品的质量控制
四、制剂处方设计
1、剂型选择
2、文献分析
3、处方设计
4、分析方法的建立
五、经济效益分析
六、参考文献
一、产品基本信息
药物名称:普拉沙坦
英 文 名:pratosartan
别 名:KT3-671
化 学 名:4(3H)-Cycloheptimidazolone,5,6,7,8-tetrahydro-2-propyl
-3-[[2-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1-biphenyl]-4-yl]methyl]
分 子 式:C25H26N6O
分 子 量:426.52
CAS登记号:153804-05-8
结构式:
普拉沙坦(pratosartan)是继坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦、洛沙坦、依贝沙坦之后的新一代经口服有效的血管紧张素Ⅱ抑制剂。该药物由日本寿制药株式会社研制,于1993年11月进入Ⅰ期临床;2003年12月授权给韩国Boryung公司;Boryung公司于2006年2月在韩国启动Ⅲ期临床研究,现阶段Ⅲ期临床已经完成。目前该药物在韩国的新药申请在准备中[1]。
二、知识产权
普拉沙坦由日本寿制药株式会社研制,其原创专利为US5409947,该专利是一篇化合物专利,目前该化合物专利已分别在德国、比利时、西班牙、法国、英国、日本、美国和南非获得授权。因该药物未到中国申请同族专利,故在我国开发普拉沙坦不存在化合物专利。如将来公司考虑出口本品,应避开前述专利授权国家,避免产生知识产权纠纷。
另与普拉沙坦有关的复方制剂专利有WO2007051007、WO2007053406、WO2007001065、WO2007001066、WO2007001067,适应症专利有JP2008088108、EP1723962、WO2004110375、WO2004017896等,这些专利均为近几年才申请的,极有可能到中国申请同族专利。因此,普拉沙坦制剂的开发应高度关注各专利进展情况。
三、合成路线设计
1、文献分析
文献[2]报道的合成路线如下:
中间体(3)的制备
文献[2] 为普拉沙坦的原创化合物专利,全面报道了普拉沙坦的合成方法。因该专利的权利要求是保护化合物,并未对工艺路线进行保护,因此该专利中的合成路线可以采用。该专利也报道了pratosartan(化合物17)的熔点为134-136℃。
根据文献[3],采用的合成路线为:
其中报道了该合成路线在4-oxo化合物、8-oxo化合物位存在异构体,研究结果显示8位普拉沙坦活性优于4位普拉沙坦;同时该文献研究结果显示KT3-671(pratosartan)是一种长效的、口服活性高的抗高血压剂,具有高效的AT1受体拮抗活性(pA2+S.E.=10.040.12)。
根据文献[4],普拉沙坦代谢产物的合成路线为:
其中报道了代谢产物的液相色谱检测方法:流动相(正己烷:乙酸乙酯=95:5);硅胶柱 (silica 60, 25 cm_4.6mmF);流速:1.0 ml/min:检测波长:260 nm。
根据文献[5],报道了2-丙基-庚环并咪唑的合成路线,并详细介绍了不同溶剂、反应温度、时间、溶液pH、催化剂种类对合成收率的影响。
根据文献[6],详细报道了庚环并咪唑烃基化反应的位置选择性,以及该选择性与反应pH、温度、时间、溶剂等之间的关系。
根据文献[7],该文献阐述了咪唑烃基化产生异构体的机理。
根据专利文献[8],采用的合成路线如下:
+
该路线区别于前述文献报道的路线,采用了钯催化交叉偶合反应的方法,方法简便收率高。同时该文献还报道了采用乙醇对普拉沙坦进行重结晶,得白色晶状产物。熔点为214-216℃。质谱及核磁共振数据详见专利实施例1(C)。因该专利已在中国获得授权(CN1061655C),故不能采用该路线。
根据文献[9],报道了环庚并咪唑的合成方法。
+
根据专利文献[10],报道了环庚并咪唑衍生物的合成方法及其作为抗高血压、抗充血性心力衰竭剂及降眼压剂的用途。该专利已在中国申请同族专利(CN1123276A),但已被退审。
2、合成路线设计
参考上述文献,设计的合成路线如下:
该路线以盐酸丁脒、2-对甲苯磺酰脱酚酮(熔点:160 ℃)和N-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为起始原材料。这三种原材料市场上均有销售,其主要原材料之一N-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的市场售价约800元/Kg,价廉易得。
整个合成路线的各步反应收率均比较高,且
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