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干细胞移植治疗颅脑损伤新进展 　　【摘要】近年来干细胞的发现为颅脑损伤的治疗打开了新的治疗方法,其中神经干细胞在特定环境和因子的诱导下能定向分化成不同的神经细胞类型，为脑损伤修复及神经性疾病的治疗提供了新的途径；另外骨髓间质干细胞具有多胚层方向分化能力,取材方便、体外扩增相对容易以及无伦理法律限制等方面的优势,使得治疗脑损伤成为研究热点。 　　【关键词】干细胞移植;颅脑损伤;进展 　　【中国分类号】R651.15【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0493-02 　　 　　 过去我们对颅脑损伤的治疗手段和方法非常的单一，随着人类文明的发展，我们对颅脑损伤的救治积累了丰富的经验，但对颅脑损伤后导致脑细胞死亡和脑水肿及脑损伤后产生的炎性介质和带电自由基的积蓄以及局部微循环障碍致神经细胞失去营养支持引起脑组织受损的治疗任缺乏有效地治疗手段。近年来干细胞的发现为颅脑损伤的治疗打开了新的治疗方法,使得治疗脑损伤成为研究热点。本文就干细胞在中枢神经系统移植中的研究进展作一综述。 　　1神经干细胞移植治疗颅脑损伤 　　1.1神经干细胞的概念和特性:神经干细胞(Neural Stem Cell，NSC)是神经系统中未成熟的前体细胞,［1］具有多向分化潜能和自我更新、复制的能力,能够向神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等细胞分化。1989年Ander son等通过实验首先证实它的存在,并首先提出了神经干细胞概念。［2, 3］NSCs具有以下特点:(1)自我维持和自我更新能力;(2)增殖分裂能力,并足以提供大量脑组织细胞;(3)自我更新和分化潜:能可以维持相当长时间,对损伤和疾病具有终生反应能力;(4)多向分化潜能,可以分化为神经元细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞;(5)有一定的迁移能力,能到达损伤或疾病部位并产生新的细胞。 　　1.2神经干细胞对脑出血的保护作用:［4］Jeong等进行了静脉移植人类神经干细胞治疗大鼠脑出血模型的实验。证实神经干细能促进大鼠脑出血模型功能的恢复。现在研究发现脑出血功能恢复，除细胞替代或神经回路的增强外，最重要的是神经干细胞分泌的营养因子，常见的有胶质源性因子和脑源性生长因子。胶质源性因子通过：c-Ret（原癌基因亚基）途径，阻止细胞凋亡蛋白酶（caspase-3）的激活引起的DNA断裂；磷脂酰肌醇激酶的作用抑制P38-MAKP（丝裂原活化蛋白激酶，motogon activated protein kinase, MAKP）的激活所引起的细胞膜受损；降低p38 MAP kinase and PI3/Akt活性，抑制诱生型一氧化氮合酶，减轻脑缺血对NO合成酶的激活后对脑组织的毒性作用。而脑源性生长因子和受体TrkB（力酪氨酸激酶家族受体）结合后，可经过ERK（胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK））和PI-3-K（磷酸酰肌醇3激酶）路径及环磷腺苷反应元素结合蛋百（CREB）磷酸化激活下游，抑制caspase-3/9的激活，对细胞的凋亡起抑制作用。 　　1.3神经干细胞在创伤性颅脑损伤灶周边的作用:［1, 5］Hicks等将人胚胎源性神经干/祖细胞移植入大鼠永久性大脑中动脉远侧段梗死模型的脑皮质内，2个月后用荧光共聚焦显微镜观察，见一部分nestin阳性细胞，另有神经胶质细胞和少突胶质细胞标记物表达。皮质干细胞移植能补偿梗死后脑细胞的丢失。 　　1.4神经干细胞移植对脑损伤的治疗作用 ［6］颅脑损伤（TBI）能够诱导神经炎症反应,表现为促炎症因子上调及激活小胶质细胞和星形胶质细胞,促炎症因子可造成脑水肿、神经损伤、细胞毒性等继发性损伤。［7］神经干细胞经过不对称分裂神经干细胞可以生成一个祖细胞及另一个干细胞,其中祖细胞进行有限的分裂而分化成神经元及胶质细胞,而干细胞则继续分裂。［8-10］干细胞疗法近年来已成为治疗多种疾病的新策略,神经干细胞在移植部位分裂增殖,并在局部微环境的作用下分化成相应的细胞而替代受损细胞。Dash等发现兴奋毒性和［11］机械损伤海马颗粒细胞层(granule cell layer)可刺激前体细胞增殖，这提示该处的神经损伤可能导致神经再生。喻博［12］等观察神经干细胞移植治疗大鼠脑损伤前后大脑皮质神经元的缝隙连接蛋白43(Connexin 43,Cx43)表达变化，结论Cx43的表达变化可能与NSCs移植对脑外伤恢复作用有关。 　　2骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)治疗颅脑创伤 　　2.1骨髓基质细胞的概念和特性:［13-15］骨髓基质细胞(BMSCs)具有干细胞特征,具有强大的增殖能力及多向分化的潜能,可分化为成骨细胞、成软骨细胞