坦度螺酮.doc

枸櫞酸坦度螺酮的分子式为 ：C21H29N5O2·C6H8O7，分子量为 ：575.62。本品为白色薄膜涂层片，上面印有特殊识别码。 药理作用 抗焦虑作用 在临床用作抗焦虑指标的冲突试验中，表明本药与地西泮的效力相同（大鼠）。 抗抑郁作用 本药无传统三环类抗抑郁药具有的抑制神经突触再摄取体内胺的作用（大鼠），但对作为临床抗抑郁指标的嗅球切除大鼠对小鼠的攻击行为具有抑制作用，而且在操纵试验中其强化数增加（大鼠），并在强制游泳试验中表明具有缩短不动时间（大鼠）等作用。对心身疾病模型的研究 本药抑制丘脑下部受刺激所致升压反应（猫）和电休克应激负荷所致血浆肾素活性升高（大鼠）。本药还抑制心理应激负荷所致的胃溃疡发生（小鼠）和强制浸水应激负荷所致的食欲低下（大鼠）。 作用机制 经研究表明，本药可选择性作用于脑内5-羟色胺受体亚型之一的5-HT1A受体，从而发挥抗焦虑作用和改善心身疾病模型的症状。本药抗抑郁作用的主要机制与5-羟色胺能神经突触后膜的5-HT2受体密度下调有关。肌松弛作用，麻醉增强作用，自发运动抑制作用，共济运动抑制作用，抗痉挛作用 在临床应用中，基本无步态蹒跚，无与过度镇静有关的肌松弛作用（小鼠，大鼠），无麻醉增强作用（小鼠），无自发运动抑制作用（小鼠），无共济运动抑制作用（小鼠，大鼠），并且基本无抗痉挛作用（小鼠）。 药代动力学 血中浓度 健康成人一次口服20 mg时，吸收迅速，0.8-1.4小时后达到最高血中浓度（2.9-3.2 ng/mL），其血中浓度半衰期约为1.2-1.4小时。基本不受进食影响。 健康成人每次10 mg，每日3次，5天连续口服时，血中浓度与1次口服时相同，无蓄积性。心身疾病及神经症的病人给药时，血中浓度与健康成人相同，吸收迅速，无蓄积性。 代谢/排泄 本药迅速分布在组织中，以肝脏和肾脏中分布浓度较高，在脑中也有分布。本药的主要代谢途径为丁烯链的开裂和降冰片烷环及嘧啶环的羟基化。给健康成人口服14C-坦度螺酮，7天以内，70%从尿中排泄，21%从粪中排泄。吸收的坦度螺酮至尿中排泄时，基本完全被代谢。粪中坦度螺酮仅为0.3-0.5%，大部分经代谢后排泄到胆汁中。 毒理研究 急性毒性 ICR小鼠和SD大鼠口服给药的LD50（mg/kg）分别为720/840，和590/670（雄性/雌性）。亚急性毒性 对SD大鼠按25-200 mg/kg连续给药3个月时，分别出现流涎、缩瞳、肝脏糖代谢和脂代谢的影响和体重增加受限。 慢性毒性 对SD大鼠按3-140 mg/kg连续给药12个月时，分别出现流涎、缩瞳、蛋白和血脂参数变动、体重增加受限、脑和脊髓神经细胞内、肾小管脂褐质样物质沉着、肺泡沫细胞积聚等。生殖毒性 妊娠前，妊娠初期给药试验 ：对SD大鼠（雌/雄）给药剂量达50 mg/kg以上时出现性周期异常、受胎率下降、着床率减少、胎仔体重低下，但无胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。器官形成期给药试验 ：对SD大鼠给药剂量达80 mg/kg以上时出现胎仔和幼仔体重低下，200 mg/kg以上时出现据认为生后可恢复的波状助骨增加。但无胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。对家兔给药剂量为150 mg/kg以上时出现胎仔体重低下，但无胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。围产期、授乳期给药试验 ：对SD大鼠给药剂量为50 mg/kg以上时出现幼仔生后发育受限。抗原性 对Hartley豚鼠实施给药试验中，全身变态反应、PCA反应、凝胶内沉降反应、红细胞凝集反应均为阴性。 致突变性 在使用哺乳类培养细胞进行的染色体异常试验（试管内）中，在药物代谢酶存在下出现轻度诱变，但在使用细菌的回复突变试验（活体内）中，结果均为阴性。 致癌性 对ICR小鼠按20-180 mg/kg连续18个月，和SD大鼠按10-90 mg/kg连续24个月的混食给药试验中，未见致癌作用。 药物依赖性 经过在巴比妥依赖状态下按1次口服给药的交叉依赖性试验（猴），连续自行胃内给药试验（猴），以及连续4周混食给药后停药1周的依赖性试验（大鼠），未见提示有精神依赖性和身体依赖性的结果。本药按60 mg/天及200 mg/天口服对地西泮连续给药后停药时引起的体重减少无抑制作用，表明与苯二氮类药物之间无交叉依赖性（大鼠）。 适应症 各种神经症所致的焦虑状态，如广泛性焦虑症 ；原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态。 用法用量 通常成人应用枸橼酸坦度螺酮片的剂量为每次10 mg，口服，每日3次。根据病人年龄、症状等适当增减剂量，但不得超过1日60 mg。 不良反应 调查总例数1451例中有150例（10.3%）出现不良反应及实验室检查值异常。主要的不良反应有嗜睡43例（3.0%）、步态蹒跚16例（1.1%）、恶心13例（0.9%）、倦怠感11例（0.8%）、情绪不佳