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(药物代谢)第七节 非线性教程教案.ppt
* 第十一章 非线性药物动力学 药剂教研室 王智勇 线性药物动力学 (Linear Pharmacokinetics) ， 基本特征：血药浓度与体内药物量成正比。 三个基本假设： 1 吸收速度为零级或一级速率过程； 2 药物分布相很快完成； 3 药物在体内消除属一级速率过程。 参数与剂量间关系特点： 1 生物半衰期与剂量无关； 2 AUC与剂量成正比关系； 3 当剂量改变时，其相应的时间点上的血药浓度与剂量成正比的改变。 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性 药物 给药剂量（g） 给药途径 t1/2 （h） 水杨酸 0.25 iv 2.4 1.30 iv 6.1 10~20 iv 19.1 阿司匹林 1.00 oral 5.0 1.30 oral 6.1 非线性药物动力学 (Nonlinear Pharmacokinetics) 主要表现于： 1 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 2 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 3 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 4 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。 1、2两类过程是容量限制过程（capacity-limited process） 1 血药浓度 100 10 B A 时间 显示具饱和清除过程的血药浓度— 时间曲线 A.高剂量 B.低剂量 一癫痫患者，每日服苯妥英钠300mg，2周后无效，监测血药浓度为4mg/L；增加剂量至500mg，20天后患者出现中毒症状，此时血药浓度为36mg/L。 非线性药物动力学的识别 静脉注射一系列不同剂量，可得到剂量在各个取样点的对应数据组（ti,Ci）。 （1）作特征曲线 （2）以每个血药浓度值除以相应的剂量，将比值对 t作图 （3）以AUC分别除以相应的剂量比较比值 （4）将每个血药浓度-时间数据按线性模型处理，计算各个动力学参数。 AUC X0 X0 t1/2 X0 k 注：图中实线表示非线性，虚线表示线性 药物消除速度 2 1 Vm 150 Km 100 200 50 血药浓度（μg/ml） Michaelis-Menten过程中药物的消除速度与药物浓度之间关系 Michaelis-Menten方程 两种极端情况 （1）当 Km ? C （2）当 C ? Km Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率； Km为Michaelis常数，是指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度 具非线性动力学特征药物的血药浓度对消除速度影响 血药浓度μg·ml-1 消除速度 消除速度/血药浓度 μg·ml-1· h-1 1000 1.980 0.00198 900 1.978 0.00219 800 1.975 0.00247 400 1.951 0.00488 100 1.818 0.01818 10 1.000 0.1000 1 0.1818 0.1818 0.1
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