(药理学课件）23肾素血管紧张素系统药理幻灯片课件.pptVIP

肾素血管紧张素系统药理 Pharmacology of rein-angiotensin system 第二十三章 目的和要求 1．掌握：ACEI和AT1受体阻断药的作用、作用机制；卡托普利的作用、应用及不良反应 2．了解：AT1受体阻断药与ACEI的异同点；其他ACEI及AT1受体阻断药氯沙坦等的特点。 RAS（Rein-Angiotensin system）是体内的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。RAS不仅存在体液系统，还在肾脏、心脏、血管、脑中有局部的RAS。 RAS系统由肾素、血管紧张素及其受体构成 第一节 肾素-血管紧张素系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节 血管紧张素原 肾素 血管紧张素Ⅰ 激动 转化酶 血管收缩 外周阻力增加 血压升高 醛固酮 保钠保水排钾 激肽原 缓激肽 血管平滑肌松弛 外周阻力下降 血压下降 降解产物 激肽酶Ⅱ 抑制 抑制 阻断 血管紧张素Ⅱ AT1受体 ACEI AT1RB 平滑肌细胞增殖肥大 心血管重构 AT2受体 肾素抑制剂 缓激肽受体 AT1受体：升高血压 激活血管AT1，缩血管 激活肾上腺髓质AT1，释放CA 激活肾上腺皮质AT1，释放醛固酮 激活NA能神经突触前膜AT1,释放NA AT2受体：激活缓激肽B2受体及促进NO合成，可降压 AngⅡ参与重构： AngⅡ促进心肌肥厚（增加细胞内DNA,RNA含量及代谢转化） AngⅡ参与重构（诱导c-fos,c-myc等基因的表达） AngⅡ的生理功能 ⒈ ACEI的化学结构和构效关系　 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 ⑴ 巯基（－SH）结合：如卡托普利 ⑵ 羧基（－COOH）结合：如依那普利等 ⑶ 磷酸基（－POO）结合：如福辛普利 ▲ 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。 ▲ 含羧基的ACEI作用强、持久。 ⒉活性药与前药：与Zn2+结合的必须是-SH,-POO,-COOH. 一、化学结构与分类（了解） 二、药理作用 阻止Ang Ⅱ 的生成 取消 AngⅡ 收缩血管、刺激醛固酮释放而升高血压与心血管重构等作用 保存缓激肽的活性 ACEI保存缓激肽的活性，可使体内的NO与PGI2释放增多; NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管重构作用。 保护血管内皮细胞(缓激肽)与抗动脉粥样硬化作用 （-SH的ACEI） 抗心肌缺血与心肌保护作用(缓激肽) 增敏胰岛素受体（缓激肽） 卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。 治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效好 轻中度高血压--单用ACEI 加用利尿药增效，比增加剂量更有效 肾性高血压因伴肾素增高，ACEI特别有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能阻止或逆转心血管病理性重构 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI为首选药 临床应用 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 ACEI能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命 治疗糖尿病性肾病和其他肾病（舒张出球小动脉） 对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤，应禁用 ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。 首剂低血压 吸收快、生物利用度高者易发生 咳嗽 无痰干咳是ACEI较常见的不良反应。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因。 高血钾 低血糖 在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。 不良反应 肾功能损伤 双侧肾动脉阻塞或肾动脉硬化患者易发生 妊娠与哺乳 可引起胎儿畸形、发育不良甚至死胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服 血管神经性水肿：头面部多见 （危险） 含一SH化学结构的ACEI的不良反应 含有一SH基团的ACEI可产生味觉障碍、皮疹等 常用ACEI的特点 第一个用于临床口服有效的含巯基ACEI。 PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。 起效快，降压效果与RAAS的状态有关；含-SH，可清除自由基，保护缺血心肌。 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI） 毒性小，耐受性好。 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril)：在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h）； 作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起效； 亲脂性高，对心脑作用强而持久，对