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材料分子设计学导论 罗一帆 luoyf2004@126.com 教材 分子设计导论 作者：俞庆森，朱龙观 高等教育出版社 2000 第一章　　绪言 1.1分子设计（Molecular Design)的含义 ?分子设计是指用计算机借助于经验或理论设计一种具特定性能的分子。 ?分子设计是从分子、电子水平上通过数据库等大量实验数据，结合现代的理论方法（如量子力学等）设计新的分子。 ?分子设计是依据具体作用对象，借用可靠的先进理论通过计算机图形学等技术设计出分子，设计出的分子具有先导化合物的功能。 1.1分子设计的含义 第一、二种定义的分子设计，设计的分子往往是同系物的结构改造，第三种分子设计能获得全新结构类型的分子。 概括地说，分子设计就是应用一定的理论方法或实验的积累构造出具有某种特质的新分子。 1.1分子设计的含义 分子有大有小，大的像蛋白质、酶。目前分子设计主要集中在药物分子设计中。材料分子的设计相对较少。有机材料的设计与分子设计类似。无机材料则不易设计。因为无机材料与晶体中原子的位置、晶格中的缺陷及分子的堆积等密切相关。 1.2分子设计的意义 提高寻找具有特定性质分子的命中率、节省人力财力、提高效益。 基于第二种理解的分子设计，是通过建立QSAR（Quantitative Structure-Activity Relationship定量构效关系），以预测物质的性质，从而设计新分子。 1.3分子设计的过程 数据收集(样本数多，取代基差异性大，数据来源一致、分布广) 确定药物发挥药效机理的作用方式并找出药效团 参数提取与方法的选择 模型建立(定量构效关系或作用模型)　 随机检验(相关系数，交叉验证系数) 设计新分子(根据模型) 合成及性能测试以反馈给分子设计者 1.3分子设计的过程 （1）数据收集 　　　数据的可靠性是设计的关键。 　　　样本数目不能少,一般不少于10个。 　　　取代基的变化要丰富。（吸电子基、推电子基，体积大、体积小的取代基应包含在内） 　　　同一实验室、同一课题组的数据，时间差距不能大。 　　　数据的活性要有一定的分布。 1.3分子设计的过程 （2）确定药物发挥药效机理的作用方式并找出药效团 　 　　　分子设计的目的是通过建立QSAR，提取关键的影响因素。作用机理的正确把握是提取关键影响因素的重要环节。作用机理可以从已有的研究中获取一些信息，也可以由实验得来，也可以由理论研究而来。 1.3分子设计的过程 （3）参数提取与建模方法的选择 　　　参数可以从实验得来，也可以从理论计算而来。 　　　根据样本和活性数据的特点建模的方法。 1.3分子设计的过程 （4）模型建立 　　建立模型时，样本数至少是参数的5倍以上。为使建立的模型预测力强，可删除一些异常样本。删除样本的一个原则：删除样本不能超过总样本数的10%。对于活性特别强或特别弱的样本，由于会强烈影响活性的分布宽度时，要特别慎重。 1.3分子设计的过程 （5）随机检验 　　检验建立的定量模型确保模型的可信性十分重要。模型的预测能力越强、相关系数越大越好。但由于实验数据的误差，非常高的相关性可能是进拟合的结果，可能是对本质关系扭曲的反映。除了常用的建模方法的模型检验外，近来多采用留一法进行交叉检验。 （6）设计新分子 　　设计新分子的主要依据是已建立的定量模型。但合成化学家的经验在进行分子设计时也是必不可少的。因为设计出的新分子必须能合成、而且必须尽可能地简便、经济。 （7）合成及性能测试以反馈给分子设计者 从（1）－（6）步进行多轮反复。 第二章 量子化学从头计算与半经验计算 量子化学从头算与半经验计算方法均能计算分子的结构，均是依据分子轨道理论的计算方法。 从头算法被认为是量子化学计算法中理论上最为严格的方法，但是与相对精确的实验相比仍有一定的计算误差。 2.1量子化学从头计算(ab initio) 2.1.1从头计算法 　　　只利用Plank常数、电子质量、电量以及元素的原子序数，不借助其他任何经验参数，计算体系全部电子的分子积分，求解Schr?dinger认识水平的方法。 　　　量子化学从头计算是建立在三个基本近似基础上的计算方法。 　　　对三个基本近似进行校正的计算方法称为高级从头算。 2.1.1从头计算法---三个基本近似 (1)非相对论近似 电子质量等于其静止质量，光速接近无穷大。 (2)Born-Oppenheimer近似(也叫绝热近似) 把原子核看作不动。 (3)轨道近似(也叫单电子近似) 轨道：体系的单电子波函数。 轨道近似：把N个电子体系的总的波函数看成N个单电子函数的乘积： Schr?dinger及其求解 Schr?dinger方程的具体表达形式为Hartree-Fock-Root