应用碳酸锂阻止洛莫司汀引起的狗骨髓抑制的试验性研究.docxVIP

应用碳酸锂阻止洛莫司汀引起的狗骨髓抑制的试验性研究安东尼C.G.艾布拉姆斯-奥格摘要这是一个关于锂的使用，以防止洛莫司汀引起的骨髓抑制的初步调查。 4只10至11公斤重的狗口服洛莫司汀20至30毫克，q3wk，同时头孢氨苄预防。两只狗同时口服150至300毫克锂， q12h。治疗间隔中锂的血药浓度波动较大。由于中毒，一只狗停止锂服用在13周的时候，其他的狗也在第38周停止。在洛莫司汀治疗后，所有的狗患有1至4级中性粒白血球减少症。只接受洛莫司汀狗，血小板浓度分别从第一周的274和293 × 109 / L，下降到第38周和13周的178和218 × 109 / L。口服洛莫司汀和锂的狗，血小板浓度分别从第一周的351和288 × 109 / L，下降到214和212 × 109 / L，在36和13周。锂并没有阻止洛莫司汀引起的骨髓抑制，并具有重要的副作用。 简介洛莫司汀是用于治疗犬的各种肿瘤的亚硝基脲类细胞毒性药物（1,2）。剂量限制的主要急性副作用是白细胞减少，而剂量限制的慢性副作用是血小板减少症（1,2）。锂（Li）被认为是类似于造血兴奋剂的一种psychomodulating药物（3）。这促使在70年代和80年代关于使用锂（Li）治疗化疗引起的骨髓抑制的研究的兴起，但注意力随即转移到造血细胞因子（3）。之所以重新对锂（Li）有新的兴趣，是因为它不同于造血细胞因子，它价格低廉，而且可给予口服（3,4）。锂在努力减轻狗化疗引起的骨髓抑制这方面，已获成功，这得归功于环磷酰胺，氮芥，长春新碱，卡铂（5-7）。地塞米松最近被报道，在减轻对狗因为洛莫司汀引起的白细胞减少无效（1）。锂洛莫司汀引起的骨髓抑制衰减过去一直没有被报道过。实验动物是4只年龄2至3岁，体重从10至11公斤的男性比格犬。所有程序符合加拿大动物保护局的指引（8），严格根据《动物研究法令》（安大略省，1980年）执行，并经圭尔夫大学动物护理委员会的批准。这些狗被随机分配到无锂（Li）治疗组（狗1和2）和有锂（Li）治疗组（狗3和4）。所有的狗都服用洛莫司汀（环己亚硝脲；Bristol-Myers Squibb魁北克，蒙特利尔，加拿大），口服，q3wk。第一次剂量为30毫克的标准治疗剂量（60至64 mg/m2）（2）。这造成所有的狗4级嗜中性粒白血球减少症（9），1号狗和2号狗还患有败血症，并在经与静脉输液及抗生素治疗后恢复。其后的洛莫司汀用量降低到20毫克（40至42 mg/m2），并给予10天口服头孢氨苄（头孢氨苄; Novopharm，多伦多，安大略省）250毫克（23至25毫克/公斤），q12h，每次治疗5天后。狗3和4还给予口服锂（碳酸锂，制药科学，蒙特利尔，魁北克），q12h，有意向控制锂浓度在0.5至1.5mmol / L内，并有适当的治疗间隔（3,5-7）。第一次有锂治疗在给予第一次洛莫司汀治疗同时进行。最初的锂剂量为150毫克（14至15毫克/公斤），但在第五周增加到了300毫克（28至30毫克/公斤），以努力增加血清中锂的浓度（6,10）。在第1天，先前的任何治疗，血液和尿液样本，都在（动物卫生实验室，圭尔夫大学，圭尔夫大学，加拿大安大略省大学）存样，血清锂浓度（霍姆伍德健康中心，圭尔夫大学，安大略省）使用直接离子选择性电极法（COBAS检测系统400，罗氏诊断有限公司，曼海姆，德国）测得。随后血液和尿液在每周早上进行锂治疗前采样，并进行同样的分析处理。治疗的第一天被定为第一周第一天。任何时候无法在1和2号狗身上检测到锂。3和4号狗的锂血清浓度如图1所示。在3号狗，平均[±标准偏差（s）]锂浓度为0.57（± 0.24）mmol / L。34个数据中的17个（50％）大于0.5 mmol / L的，在治疗间隔下限。狗的病情在第35周开始发作。额外的锂血清浓度无论抽搐发生与否，浓度总小于1 mmol / L。锂的给予在38周停止了，并没有进一步发作在3个月的随访期内。4号狗，平均锂（± s）的浓度为0.37（± 0.09）mmol / L在第2至8周，所有的值均低于治疗间隔。随后锂浓度逐步增加，在第13周（第85天）达到1.89 mmol / L，而在此时，狗有嗜睡，食欲不振，渴感衰退，呕吐，腹泻等现象，并且体重减轻1.5公斤。实验室第85天的测定（括号内为参考区间）显示，血细胞比容浓度为0.74升/升（0.39至0.56升/ L），总蛋白的84克/升（55至74克/升），但血清尿素和肌酐分别达到了7.5 mmol / L（3.5?9.0 mmol / L的）和60μmol/ L（20至150μmol/ L的）。血清电解质浓度分别为：钠 - 140 mmol / L（140?154 mmol / L的）；钾 - 5.7 mmol / L（3.8至