第八篇 章 抗生素 药物化学 .ppt

庆大霉素 Gentamicin 由小单孢菌Micromonospora puspusa产生的抗生素混合物，包括GentamicinC1，C1a，和C2。三者活性相似，临床用其硫酸盐。 舒巴坦应用形式 与Ampicillin 1：2混和使用，不稳定，易破坏。与次甲基相连形成双酯结构。得到舒它西林（Sultamicillin） Sulbactam 合成 工业生产上用6—APA为原料，经重氮化，溴代氧化得到6，6—二溴青霉烷酸再经催化氢化得到舒巴坦。 6，6—二溴青霉烷酸 Sulbactam 衍生物 2－位甲基被取代，得到新化合物。 他唑巴坦已经正式上市。 他唑巴坦 Tazobactam 克拉维酸 Clavulanic Acid 别名：棒酸 从链霉菌（Streptomyces Clavuligerus）得到的非经典的β－内酰胺类抗生素，第一个用的β－内酰胺酶抑制剂 Clavulanic Acid是由β－内酰胺和氢化异噁唑骈合而成，且在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构，C—6已无酰胺侧链存在。克拉维酸环张力比Penicillins要大得多。因此易接受β－内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。当亲核试剂进攻β－内酰胺环时，导致其开环，形成亚胺结构，再经互变异构生成Isomer of Clavulanic Acid。 克拉维酸的应用 本品仅有微弱的抗菌活性，但可与多数β－内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，是有效的β－内酰胺酶抑制剂，对无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌产生的β－内酰胺酶均有效，单独使用无效。 Clavulanic Acid 与Amoxicillin组合成复方制剂称为奥格门汀（Augmentin）， 沙纳霉素 Thienamycin 别名： 硫霉素 70年代中期由Merck公司的研究人员在链霉菌 Streptomyces cattleya 发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。 氨曲南 Aztreonam 属单环β－内酰胺类抗菌素 诺卡霉素 Nocardicins 单环β－内酰胺类由此衍生而来，本身抗菌作用差，但对酸碱酶稳定，未发生过敏反应，3－氨基诺卡霉素进行结构修饰，获得氨曲南为第一个单环内酰胺类抗生素。 第三节 四环素类抗生素 Tetracycline Antibiotics 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）及半合成抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架。 土霉素 （Oxytetracycline） R1＝－OH R2＝－OH R3＝－CH3 R4＝－H 金霉素 （Chlotetracycline） R1 ＝－H R2＝－OH R3＝－CH3 R4＝－CI 四环素 （Tetracycline） R1＝－H R2＝－OH R3＝－CH3 R4＝－H 四环素 Tetracycline 6－甲基－4－（二甲氨基）－3，6，10，12，12a－五羟基－1，11－二氧代－1，4，4a，5，5a，6，11，12a－八氢－2－并苯甲酰胺 天然四环素类 1948年由金色链丝菌（Streptomyces auraofaciens）的培养液中分离出金霉素（Chlotetracycline） 1950年由皲裂链丝菌（Streptomyces rimosus）培养液中分离出土霉素。 1953年得到四环素（Tetracycline） 四环素的性质 两性化合物 酚羟基、烯醇羟基、二甲氨基 Pka值，2.8~3.4, 7.2~7.8, 9.1~9.7 通常用盐酸盐。 四环素的性质 稳定性，干燥固体较稳定。 酸性下，C－6羟基与C－5a上的氢消除生产脱水物。 碱性下，C－6羟基向C－11发生分子内进攻，生成内酯异构体。 PH2－6条件下，C－4二甲氨基易发生差向异构化。 四环素酸性下脱水反应 脱水物 四环素碱性下内酯化反应 四环素二甲氨基差向异构化 Epimerization 差向异构体 4-Epitetracycline 四环素和金属离子的反应 四环素分子中羟基、烯醇羟基及羰基，能与金属离子形成不溶性螯合物。铁离子红色，铝离子黄色。 钙离子络合使牙齿变黄。 合成四环素类 脱氧土霉素 甲烯土霉素 二甲氨土霉素 Doxycycline 强力霉素 A semisynthetic antibiotic, which is now the most popular of the tetracyclines.? It is 90-100% absorbed on oral administration to fasting adults and its absorption is redu