缝隙连接与肿瘤细胞对紫杉类和顺铂耐药关系.pptVIP

* Inhibition of v-Src kinase activity or overexpression of connexin overcomes the increased survival conferred on neighboring cells by v-Src. 第30页/共40页 * Sato H,Iwata H,Takano Y,et al.Enhanced effect of connexin 43 on cisplatin-induced cytotoxicity in mesothelioma cells[J].J Pharmacol Sci,2009,110(4):466-475. Cx43的表达上调可增强顺铂诱导间皮瘤细胞凋亡的作用，不过这种作用可能与GJIC的功能无关，而可能是由于Cx43的表达使得Src被抑制所引起的效应。 提示Cx可以非GJ依赖性方式影响顺铂的效果。 第31页/共40页 * 维拉帕米是否通过细胞缝隙连接通讯的改变来逆转肺腺癌细胞耐药性的改变。浙江大学硕士论文 2006 第32页/共40页 * 维拉帕米是否通过细胞缝隙连接通讯的改变来逆转肺腺癌细胞耐药性的改变。浙江大学硕士论文 2006 不同浓度维拉帕米随时间的变化CX43表达与MRPI表达的关系 第33页/共40页 * 维拉帕米是否通过细胞缝隙连接通讯的改变来逆转肺腺癌细胞耐药性的改变。浙江大学硕士论文 2006 维拉帕米作用24h、48h后随浓度的变化CX43表达与MRP1表达的关系 第34页/共40页 * MASAYOSHI FUKUSHIMA etal.INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 2007（30） 225-231 第35页/共40页 * 第36页/共40页 * 第37页/共40页 * 第38页/共40页 * 缝隙连接有可能成为研究抗肿瘤药物的潜在作用靶点。 增强GJIC功能或CX表达的药物 ATRA 、黄连素、姜黄素可上调GJIC功能，维拉帕米可增强人肺腺癌 A549/T细胞株中Cx43的表达逆转细胞的耐药性。 参一胶囊：Rg3能增强MCF-7细胞Cx26基因表达及细胞间隙连接通讯功能1。 体内实验不同于细胞实验，具体应用还有待于进一步研究。 展 望 马艳梅.人参皂苷Rg3对MCF-7细胞Cx26基因表达及细胞间隙连接通讯功能的影响. 大连医科大学 硕士论文 2007. 第39页/共40页 * 第40页/共40页 * 助溶剂对化疗治疗主要的影响包括：1.降低化疗疗效，由于溶剂在血液中形成的胶束包裹了紫杉醇，从而改变了紫杉醇的生物利用度，使其呈现非线性药代动力学表现，同时这种胶束还会包裹合并的药物，影响合用药物的生物利用度从而影响药效；2.增加毒性反应，溶剂本身会产生严重的过敏反应及骨髓抑制作用，另外，有证据证明CrEL会引起神经轴突变性和脱髓鞘反应，从而使病人在化疗前需要激素预处理以避免严重过敏反应发生及治疗中需要或增加生长因子支持，另外，这种溶剂延长了紫杉醇神经病变持续的时间以及造成病人体液潴留；3.溶剂造成了药物使用的不方便，常规的预处理增加了医生和病人治疗的时间，另外，因为溶剂会使普通输液装置的增塑剂滤出，所以需要特殊的输液器。 * * * * nab?-paclitaxel的作用机制 进入体内nab?-paclitaxel可快速溶解。紫杉醇随血流转运时，以两种形式存在: 游离型紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇。其中90-95%以白蛋白结合型紫杉醇的形式存在。 游离型紫杉醇体积很小，能够以被动转运的方式穿过血管内皮细胞间隙到达肿瘤细胞，导致其凋亡。 白蛋白结合型紫杉醇利用白蛋白在体内的天然转运机制，以主动转运的方式穿过血管内皮细胞进入肿瘤间质（如图所示）： 循环中白蛋白可以与内皮细胞上的gp60受体结合，激活窖蛋白（caveolin-1）形成内吞的囊泡，包裹白蛋白结合型紫杉醇穿过内皮细胞进入肿瘤间质。 肿瘤细胞会分泌一种富含半胱氨酸的酸性蛋白（SPARC），能够与白蛋白结合，吸引白蛋白结合型紫杉醇高度聚集于肿瘤组织，使肿瘤细胞摄取更多紫杉醇。一旦紫杉醇进入肿瘤细胞内，就与白蛋白分离，与微管发生作用导致肿瘤细胞凋亡。 这张幻灯更集中在游离紫杉醇而不是总紫杉醇，主要根据是 Gardner et al (Clin Cancer Res. 2008;14[13]:4200-4205) 研究中游离紫杉醇的药代动力学研究对于白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇之间的比较。白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度是传统紫杉醇的约10倍，曲线下面积约为3倍 (Gardner)。白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度也较传统紫杉醇更早，显示其溶