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第一节 血红蛋白病 一．正常Hb的分子结构及其遗传控制 血红蛋白（ Hemoglobin —Hb ）１．Hb的分子结构 结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin) 一条肽链 ＋ 一分子血红素 →Hb单体 ４个Hb单体 → 球形四聚体（Hb）图：Hb的结构图: Hb的四聚体结构2.Hb种类?珠蛋白链（６种）：?、?、?、?、?、??分两大类： ? 链（类?链）：? 、? ----141个氨基酸组成β链（类β链）：?、?、?、? (G?、A?） -----146个氨基酸组成Hb 类型：?成人Hb ： Hb A ?2?2 97～98% Hb A2 ?2?22～3% Hb F ＜1%?胎儿Hb： Hb F?2?2 ?胚胎Hb： Hb GowerⅠ?2?2 (妊娠12周内) Hb Gower Ⅱ?2?2 Hb Portland?2?2 两类?2 ?1? ? ?2?1 16 p12?2?1?2?13.人类珠蛋白基因结构和表达类?珠蛋白基因簇类?珠蛋白基因簇 类?珠蛋白基因簇:? ? 基因有两个: ?1、?2?1?2 /?1?2每个正常个体：??2 ? G?A? ??1? ? 11p12 类?珠蛋白基因簇:? G? A? ??1? ? 珠蛋白链 ???????2 ?1? ? ?2?1 Hb ?2?2?2?2?2?2?2?2?2?2?2?2胎儿Hb成人Hb4．Hb的发育演变与遗传控制基因转录翻译GowerⅠGowerⅡPortlandＦＡ2ＡHb类型胚胎Hb?Hb发育演变与遗传控制的特点⑴ 胚胎早期先合成?和?→HbGowerⅠ 同时或稍后合成?和?→GowerⅡ、Portland⑵ 12周时?和?逐渐消失，? 链迅速增加， ?开始合成，HbF为主。⑶ 妊娠末期和出生不久， ? 链迅速降低， ?链迅速增加，HbA为主。二．Hb病的分子遗传学 ? Hb病的分类异常Hb病：基因异常导致珠蛋白肽链结 构和功能异常地中海贫血：基因缺失或缺陷导致珠蛋白 肽链合成量异常 （一）异常Hb病1.类型（1）镰状细胞贫血：AR?6 GAA（谷氨酸） → GUA（缬氨酸）临床症状：（ HbsHbs）严重的慢性溶血性 贫血患者多在成年期死亡（2）不稳定血红蛋白病AD形成珠蛋白小体，发生溶血服用磺胺类药物或感染Hb Bristol：β67缬氨酸 天冬氨酸（3）血红蛋白M病组氨酸置换，高铁状态，丧失与氧结合的能力紫绀、继发性红细胞增多ADHb Boston：α58组氨酸 酪氨酸（4）氧亲和力改变的异常Hb病珠蛋白基因突变 氨基酸置换 Hb亲和力增高 红细胞增多症 Hb亲和力降低 紫绀2.异常血红蛋白的分子基础（１）错义突变（90%） ——镰形细胞贫血症（HbS）（2） 终止密码突变： 终止密码→编码氨基酸的密码子例： Hb Constant Spring --?141CGU UAA→--CGU CAA GCU--- UAA?173 精— 终止 精—谷胺—丙----终止 （3）无义突变： 编码氨基酸的密码子→终止密码 例： Hb Mckees-Rock ?144AAG UAU CAC UAA→ ?144AAG UAA CAC 赖— 酪 — 组 —终止 赖— 终止（4） 移码突变：肽链基因中增加或减少一个或几个碱基对例： Hb Wayne ?137ACC UCC AAA UAC CGU UAA142 苏— 丝 — 赖— 酪 — 精 ↓ 缺失C137ACC UCA AAU ACC GUU ---CGG UAG147 苏—丝—冬胺—苏—缬 ------- 精（5）密码子的缺失和插入： 肽链基因中增加或减少一或多个密码子 例； Hb Gum Hiu 90↓91 95↓96 98 ?89AGU GAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUG-----丝 — 谷— 亮--- 组--半胱-门冬---赖—亮—组—缬— ↓缺失5个密码子 ?89 90 96 97 98 AGU GAG CUG CAC GUG ----丝—谷—亮—组—缬---- G?A? ? ? G?A? ? ? 不等交换 G?A? ?? G?A? ? ? 融合基因 G?A? ? ?? ? 减数分裂时同源染色体的δ和β基因产生错误配对和不等交换，导致形成由两种不同的肽链联接而成的异常Hb肽链。例： Hb LeporeHb