三药物设计原理.pptVIP

* R基团的差异，使活性不一样 第159页/共164页 * 许多药物在体内经过逐步代谢，由于作用酶系的不同，可产生许多中间体和结构类似物，他们可能活性与原药类似，也可能有所差别或产生副作用。按软药设计原理，应选用一步代谢失活的活性化合物为药物。 设计原则： 当药物发生氧化代谢经过有毒的、高活性的中间体或经过具有药理活性的中间体时，在活性和药代动力学允许的情况下，应选用最高氧化态的活性代谢物作为药物。 4. 活性代谢物的设计 第160页/共164页 * Β-阻滞剂-丁呋酰胺 体内代谢 体内代谢 体内代谢 三种代谢物均有活性，但选择性和 药代动力学性质不同,三者在人体内部 消除的半衰期分别为7,14,4小时 第161页/共164页 * 设计原理与方法 以已知的无活性的代谢物为先导物，对其进行结构修饰，得到无活性代谢物的结构类似物；新的药物要设计为经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物，而不经过有毒中间体阶段。 对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计药物的转运、结合的性质以及代谢速率和药物动力学行为 5. 无活性代谢物的设计 第162页/共164页 * β1肾上腺素受体拮抗剂美多心安的软药设计 R = -CH3 效果最好 第163页/共164页 * 药物设计的根本任务是通过合理的设计，以获得高效低毒的药物，以软药方法为基础的安全药物设计，是新药设计中的一个重要方法 第164页/共164页 * 前药的概念是Albert 在1958年首先提出并成功地用于新药的创制，前药设计的原理和策略一直沿用至今，但在方法上更多地将生物学和生物化学的成果应用到前药设计中，特别是特异性的酶催化反应，避免了单纯靠化学作用释放原药物，提高了药物的选择性。分子生物学和分子药理学揭示的与疾病相关的酶系，特别是肿瘤组织与正常组织在基因水平上的差异，可以用来设计抗肿瘤药物的前药。 热单克隆抗体的制备，以及其对于细胞表面抗原的高度识别和结合能力，使其作为导向分子将催化抗肿瘤前药的酶系运载到肿瘤组织成为可能，从而开辟了抗体导向酶催化前药的新的治疗方法（antibody-directed enzyme prodrug therapy, ADEPT) * 分子中含有羧基、磷酸基或羟基的药物由于在体内离解或极性强而难以吸收，应用前药的方法将羧基成酯，或通过酯键连接载体，使其酯溶性提高，调整前药的分配性，改善其药学和药代动力学性质。 * 多巴胺是重要的神经递质，但不能穿越血脑屏障，L-多巴可穿越血脑屏障，但效果不好，设计前药提高酯溶性。 多巴胺的酚羟基被新戊酸酰化后酯溶性增加，有利于透过血脑屏障，氨基被N-甲基二氢烟酸酰化，也增加了疏水性。进入中枢后，后者被氧化为N-甲基烟酸，不易离开中枢，并被脑内的酯酶和酰胺酶水解，释放出原药 酯酶、酰胺酶 第127页/共164页 * 抗溃疡药奥美拉唑也是一个前药，通过抑制胃酸细胞膜上的H+-K+-ATP酶有效抑制胃酸的分泌 奥美拉唑有很高的选择性，由于其具有弱碱性，可集中低pH的泌酸细胞，并被转化为有活性的酶抑制剂，活性物带有阳离子不易穿过细胞膜，而留在作用部位。 第128页/共164页 * 定位到靶器官的前药，除了应用氧化-还原原理外，还有其它形式： 新诺明用于尿路感染，其前药N-酰基-N-γ-谷氨酰基新诺明选择性集中于肾，提高了对尿路感染的治疗作用 氟尿嘧啶（5-Fu)具有抗菌、抗真菌和抗肿瘤作用，毒性大作用受到限制，前药毒性减小。 5-Fu与D-丙氨酸甘氨酸 结合的前药 第129页/共164页 * 治疗麻风病的乙硫醇气味难闻，其前药双酞酸巯酯本身无活性、无气味，皮肤给药后经机体代谢为活性母体药物发挥作用。 具有良好镇静催眠作用的水合氯醛特臭、味苦、对胃肠道有刺激作用。其前药氯己醛、季戊四醇三氯醛都无色无味，对肠胃道无刺激 ㈣、消除不适宜的性质，掩蔽药物的不适气味 第130页/共164页 * 3. 治疗伤寒和沙门菌感染特效药氯霉素味极苦，氯霉素棕榈酸酯和肉桂酸酯无味，服用后经水解放出原药。林可酶素和红霉素的苦味也可用同法除去。 实际上只要找到导致苦味、臭味等不适异味的基团，制成前药将其掩蔽起来，就可达到目的。 第131页/共164页 * ㈠、靶向药物的定义、设计及偶联方法 1、理论基础 受体与配基的结合具有高度的结构专一性，受体的结合部位能够专一性的识别相应配基并与之结合，这种局部结构的专一性匹配是受体介导靶向药物的理论基础 三. 靶向药物设计 第132页/共164页 * 定义： 利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式。 第133页/共164页 * 以特异性配基为载体，通过化学