碱基切除修复基因MUTYH与结直肠癌易感性相关研究.pdf

·中文论著摘要· 碱基切除修复基因MUTYH与结直肠癌 易感性的相关研究 刖 舌 DNA氧化损伤是生物体内基因突变的常见原因之一，在人类中活性氧簇对 DNA损伤大约每天每个细胞104次。ROS可以是细胞新陈代谢的产物，也可因外 源性的物理或化学的氧化作用而产生，一旦其超过生物体内的抗氧化系统所承载 的极限，累积的ROS便可攻击DNA，造成核内和线粒体DNA的损伤，如碱基错 配、修饰、脱嘌呤或脱嘧啶位点的形成、DNA断裂以及DNA蛋白质交联等。ROS 也是某些退行性疾病如老化、培症、免疫系统功能下降、神经退行性变、白内障 等发生的原因。 DNA氧化损伤产物主要有8．氧．脱氧鸟苷和2．羟基腺苷，其中8．氧．脱氧鸟苷 最稳定，是最重要的产物。在细菌和酵母体内，8．氧．脱氧鸟苷引起DNA损伤的 机制可以是模板链中鸟嘌呤的直接氧化，也可以是核苷酸池中游离鸟苷的氧化， 链中形成A：T配对，最终导致G：C_÷A：T的碱基颠换，从而引起相关基因功能的 改变，促进肿瘤的发生。 碱基切除修复途径在生物体内是保守的，在参与修复氧化损伤所引起的突变 中起到至关重要的作用。其中NUDTl基因定位于染色体7p22，其蛋白质发挥作 用的时间在DNA复制之前，它水解核酸池中氧化的三磷酸鸟苷，阻止其进入复制 过程。OGGl基因定位于染色体3p26．2，其蛋白质在复制过程中识别并切除 肠癌的手术 / 直肠癌的治疗 过程中G：CA：T的颠换。研究表明在癌基因及抑癌基因中，由于碱基切除修复 途径缺陷所引起的基因突变频率的增加能导致肿瘤发生。 事实上，以前报道的在多发性结直肠腺瘤性息肉病和结直肠癌中腺瘤性结直 肠息肉病基因高频率体细胞G：C--A：T的突变均与MUTYH双等位基因的胚系突 已经在高加索人，印度人，巴基斯坦人以及其他种族中被报道过。其中Y165C及 G382D突变在欧美高加索人群患者中突变率约占80％。其基本突变形式为 突变。但是，这两种高发突变却在包括日本人在内的东亚人种中未被检测到。提 示这两种突变是种族特异性等位基因突变。基于上述发现，我们猜测日本结直肠 和CHEK2基因突变的情况相似，即存在人种的差异。因此，我们检测三个日本 因单核苷酸多态性位点MUTYHIVSl．5AC。在283例日本结直肠癌患者和307 对照人群中进行单核苷酸多态性检测。应用病例对照研究发现日本人群中 MUTYH单核苷酸多态性位点IVSl．5AC与结直肠癌发病密切相关。我们的结果 表明MUTYI-I等位基因突变位点IVSI．5AC很有可能是日本人群结直肠癌的易 感位点之一。 材料与方法 一、材料 1、家系 三个疑似MAP受检家系血样标本均来源于日本浜松医科大学附属医院检验 科。且经患者及其家族成员同意对其血样进行基因筛查。病理诊断由日本浜松医 科大学附属医院病理部做出，病人资料由浜松医科大学附属医院住院部提供。 2、血样及细胞系 283例结直肠癌患者血样从日本浜松医科大学附属医院检验科获得。其结直肠 癌患者病理诊断由日本浜松医科大学附属医院病理部做出。307例对照组血样来自 2 肠癌的手术 /