活性中间体在有机合成中应用.pptVIP

Mannich碱在β–位上有氨基，转变为季铵盐后（必须有β-H），在温和的碱性条件下加热即可生成α、β-不饱和醛酮、酯等。直接用于Michael反应。 二、合成中的应用（嵇耀武P80）---作中间体 第63页/共67页 试一试 第64页/共67页 阶段作业 第65页/共67页 第66页/共67页 再 见 第67页/共67页 低取代物生成（取代基较少的α-C上定向烃化） 不对称酮+高位阻强碱（如：LDA）+ 液氨 低取代物（动力学控制） 第31页/共67页 张滂 《有机合成进展》 第32页/共67页 活性亚甲基化合物与α、β不饱和酮、酯、腈等在碱性试剂存在下进行1，4-共轭加成，称为Michael加成。 碱性试剂：醇钠、醇钾、胺（吡啶、哌啶即六氢吡啶、三乙胺） 3. Michael加成反应—合成1，5-二羰基 第33页/共67页 [Robinson环化反应] Michael + 分子内Aldol 第34页/共67页 合成下列化合物 返回烃基化 第35页/共67页 1．酰卤作酰基化试剂 注意：此类芳酮难以通过F-C酰基化反应得到。 二、酰基化反应--合成1，3-二羰基化合物 第36页/共67页 2．酯作酰基化试剂------Claisen酯缩合 在碱性条件下，酯与活性亚甲基化合物发生酰化，生成-β二酮或β- 酮酸酯等。 常用碱：醇钠。更强的碱：NaH , NaNH2 , Ph3CNa等 ?? ① 酯（酰化剂）+ 酯（活泼亚甲基） 有合成意义的反应： 自身酯缩合； 交叉酯缩合 二、酰基化反应--合成1，3-二羰基化合物 第37页/共67页 自身酯缩合 交叉酯缩合 第38页/共67页 ?②酯（酰化剂）+ 酮（活泼亚甲基） 第39页/共67页 ③酯（酰化剂）+ 腈（活泼亚甲基） 注意： 苯基取代丙二酸二乙酯是工业上合成安眠药---- 苯巴比妥（又名鲁米那Luminalum）的原料 第40页/共67页 第41页/共67页 3．Dieckmann酯缩合----合成5、6元环酮 在δ或δ以上位置有活性亚甲基的二元羧酸酯，在碱性试剂（RONa,NaH,Na等）存在下，发生分子内的Claisen酯缩合，生成β-酮酸酯 第42页/共67页 [注意：成环方向] ②含2个不同活性亚甲基的二元酯发生反应时，成环方向是有利于空间障碍小的亚甲基生成的碳负离子进行反应。另一种说法为，可逆反应，含有2个双α-H的酯反应时，在第二步容易成盐，从而拉动整个平衡向右移动！ ①一般合成稳定环（五元、六元） 第43页/共67页 广泛，还可用于合成杂环化合物及天然化合物 [应用] 返回酰基化 第44页/共67页 在碱性（或酸性）条件下，含α-H的醛、酮可缩合生成β-羟基醛酮的反应称为羟醛缩合反应（Aldol反应）。若加热可脱水生成α、β不饱和羰基化合物。 [分类] 自身； 交叉（？）；分子内 [思维拓展] 无α-H醛 + 有活泼α-H化合物 三、羟醛缩合反应 及其拓展 第45页/共67页 芳醛与脂肪醛或酮在碱（MOH,ROM）作用下发生缩合反应，生成α、β不饱和羰基化合物。称为Claisen-Schmidt反应。可用于合成药物、农药、香料等。 1、Claisen-Schmidt反应 第46页/共67页 [思维拓展] 硝基化合物可发生类似的缩合 [应用] 合成药物、香料、农药。如合成盐酸多巴胺（用于治疗休克） 第47页/共67页 2.Knoevenagel克脑文盖尔反应 醛酮与活性较高的亚甲基化合物在弱碱作用下缩合成α、β-不饱和化合物 第48页/共67页 3.Perkin反应 芳醛与脂肪酸酐在脂肪酸盐存在下缩合生成肉桂酸衍生物的反应 第49页/共67页 3.Darzens反应 酮或芳醛与卤代酸酯在碱性试剂存在下生成 α、β–环氧丙酸酯。 Darzens反应的重要性在于：生成 α、β–环氧丙酸酯经酸性水解、脱羧及重排后转变为较原来具有更多碳的醛酮。 （药物、农药、香料合成） 第50页/共67页 Ref 嵇耀武《有机物合成路线设计技巧》P95 若R2=H ，则产物为CHO 第51页/共67页 例 布洛芬 合成（解热镇痛药） 返回 第52页/共67页 问题的提出：活泼亚甲基反应的不足-- 碱性条件 第三节、烯胺 含α-H的酮与环状仲胺在酸性催化剂（如TsOH）存在下 脱水而成。 甲苯回流带出水分。 反应可逆！。 一、制备 第53页/共67页 不对称酮主要生成取代基较少的烯胺 第54页/共67页 烯胺作为中间体，和活泼碳负离子一样，