三药物代谢.pptVIP

硫酸酯化轭合反应 3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS） 第31页/共40页 第32页/共40页 谷胱甘肽轭合反应 第33页/共40页 乙酰化轭合反应 对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 结果：去活化 第34页/共40页 利用药物代谢设计更有效的药物 第35页/共40页 第36页/共40页 药物的潜伏化（Drug lantentaton） 第37页/共40页 软药（Soft drug）设计 定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物 目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用 第38页/共40页 对新药研究的指导作用 对一个新药应尽早研究其体内可能发生的反应和代谢的部位，对代谢过程中出现的中间体，应研究其药理和毒理性质，得到药动学数据，为大规模临床研究做准备。 若为手性药物，应研究异构体体内代谢的差异。 第39页/共40页 药物代谢在药物研究中的意义 提高生物利用度 指导设计适当的剂型 解释药物作用机理 寻找和发现新药 第40页/共40页 一、药物代谢的酶（Enzyme for drug metabolism） 细胞色素P450酶系（CYP450） 还原酶系 过氧化物酶和其他的单加氧酶 水解酶 第1页/共40页 二、第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠBiotransformation） 氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应 还原反应 脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素 水解反应 第2页/共40页 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡBiotransformation） 葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 氨基酸轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应 甲基化轭合反应 第3页/共40页 药物代谢在药物研究中的作用（Role of Drug Metabolism in Drug Research） 对新药分子合理设计研究的指导作用 利用药物代谢知识设计更有效的药物 利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 药物的潜伏化（Drug lantentation） 软药（Soft drug）设计 对新药研究的指导作用 在药物研究中的意义 第4页/共40页 第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ） 官能团化反应： 在药物分子中引入或暴露出极性基团 氧化 还原 水解 羟化 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ） 轭合反应： 药物或代谢物与内源性物质的结合反应 葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸 谷胱甘肽 第5页/共40页 细胞色素P450酶系（CYP450） 一组由铁原卟啉偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与；同功酶、亚型酶 主要存在于肝脏和内质网； 实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入氧； 类型：烷烃和芳香烃的氧化、烯烃和多核芳烃的环氧化、胺类的脱烷基、脱胺反应、卤代烃脱卤反应。 第6页/共40页 第7页/共40页 还原酶系 组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶 第8页/共40页 第9页/共40页 过氧化物酶和其他的单加氧酶 以过氧化物为O2的来源进行电子转移 组成： 前列腺素内过氧化物合成酶、过氧化氢酶和髓过氧化物酶； 细胞色素P450酶系（CYP450）、黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶 第10页/共40页 第11页/共40页 氧化反应 芳环及不饱和碳原子的氧化 饱和碳原子的氧化 含N化合物的氧化： N-脱烷基化和脱胺；N-氧化反应 含O化合物的氧化： O-脱烷基化 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化脱S； S-氧化反应 醇和醛的氧化 第12页/共40页 芳环及不饱和碳原子的氧化 芳环的氧化—主要由CYP450催化 ?环氧化合物?酚或二羟基化合物； 环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚； 环氧化合物与DNA、RNA共价结合?毒性 第13页/共40页 第14页/共40页 第15页/共40页 芳环及不饱和碳原子的氧化 含烯烃和炔烃药物的代谢 第16页/共40页 第17页/共40页 饱和碳原子的氧化 烷烃的氧化 第18页/共40页 和sp2碳原子相邻碳原子的氧化 地西泮替 马西泮 其他碳原子的氧化 与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成羟基化合物，再氧化成羰基 第19页/共40页 含N化合物的氧化 第20页/共40页 N-脱烷基化和脱胺反应 第21页/共40页 N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物。 第22页/共40页 含O化合物的氧化 第23页/共40页 含S化合物的氧化 S-脱烷基化 第24页/共40页 氧