药物毒理学课件第10篇 章 药物对免疫系统的毒性作用.pptVIP

* * 第10章 药物对免疫系统的 毒性作用 中国医科大学药学院 药物毒理学教研室 学习要求 1.掌握药源性免疫介导疾病及其发生机制。 2.熟悉免疫系统的组成及其功能，熟悉引起药源性免疫介导疾病常见药物。 3.了解药物免疫毒性的评价及防治原则。 先天性免疫 获得性免疫 Toll样受体（TLR）蛋白质可识别不同病原体,并在细菌入侵时快速激活先天免疫反应,从而启动第一道防线 抗御病原体的感染； 癌症的免疫疗法 体液免疫 细胞免疫 免疫系统：机体执行免疫应答及免疫 功能的一个重要系统。 体液免疫：B细胞产生抗体 由抗体完成，消灭未进入细胞的抗原。 细胞免疫：细胞毒性T细胞活性增强 由免疫效应细胞完成，可消灭细胞内抗原。 10.1 免疫系统的组成及其功能 1）免疫防御功能； 2）免疫监视功能; 3）免疫耐受； 4）免疫调节功能 基本功能 二、免疫细胞 分类： 免疫活性细胞： T细胞、B细胞、NK细胞 免疫辅助细胞： 树突细胞、单核细胞、巨噬细胞 自然杀伤细胞 T 细胞 胸腺依赖性淋巴细胞--药物免疫毒性的重要评价指标 （1）表面标志--鉴别T细胞及其活化状态 T细胞受体（TCR）；分化抗原簇（CD） （2）功能 辅助性T细胞；杀伤性T细胞；抑制性T细胞；迟发型超敏反应T细胞 B 细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫 免疫辅助细胞 树突细胞、单核细胞和巨噬细胞 功能：呈递抗原，使T细胞活化，又称抗原呈递细胞 NK 细胞 非特异性淋巴样细胞 功能：杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞 三、细胞因子（cytokines） 概念： 一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽 主要有： 白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、转化生长因子、趋化因子等 主要功能： 介导天然免疫应答和效应功能；免疫调节功能；调节炎症反应；刺激造血细胞增殖和分化成熟的功能；抗肿瘤生长的功能 IL-1作用模式图 10.2 药源性免疫介导疾病及其发生机制和常见药物 1.实质-药物对免疫系统的毒性作用 2.分类 免疫抑制（immunosuppression） 过敏反应（hypersensitivity） 自身免疫疾病（autoimmunity） 3.特点 反应的灵敏性 反应呈双向性 反应的选择性 稳态 免疫抑制 免疫增强 可以导致对疾病的易感性增强 可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫） 无作用 图4-1 免疫调节的可能结果 一、免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分 损害，引起免疫功能的低下 2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生 3.可能机制 1）干扰免疫细胞在胸腺和骨髓的发育； 2）干扰对抗原的处理和呈递； 3）干扰T细胞功能； 4）干扰B细胞功能； 5）干扰细胞的增殖； 6）干扰神经内分泌系统的调节功能 ? 3.可引起免疫抑制的治疗药物 糖皮质激素 烷化剂，如环磷酰胺（CYP） 抗代谢药，如硫唑嘌呤（AZA） 钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素A 其他，如齐多夫定、雷公藤多苷 糖皮质激素 机制： 淋巴细胞减少 抗体生成减少 抑制细胞因子生成 特点： 主要抑制细胞免疫 环磷酰胺（CYP） 临床应用： 降低自身免疫性疾病综合症和骨髓移植患者的预处理。 毒性作用机制： 与DNA烷化作用而终止细胞复制 特点： 对体液免疫抑制更为明显 硫唑嘌呤 机制： 干扰嘌呤代谢的所有环节 抑制T、B和NK细胞效应,但不抑制吞噬细胞功能 特点： 对细胞免疫的抑制作用较强 环孢素A 钙调神经磷酸酶抑制剂 酶失活，内钙升高，选择性地抑制T细胞活化 齐多夫定 抗艾滋病药 二、超敏反应 1.概念：机体对某些抗原产生初次应答后再次接受相同的抗原刺激，发生一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。 2.类型：Ⅰ 速发性过敏反应 Ⅱ 抗体依赖型细胞毒过敏反应 Ⅲ 免疫复合物型 Ⅳ 迟发性过敏反应 I 型反应 致敏阶段 激发阶段 效应阶段 临床表现：皮炎、药热、荨麻疹、过敏性鼻炎、哮喘、血管神经性水肿、胃肠变态反应。药物： 生物制品（如胰岛素）； 抗生素（青霉素、链霉素、磺胺类） 青霉素引起过敏性休克的机制： 青霉烯酸等形成半抗原——完全抗原——产生IgE——宿主致敏；致敏原再次侵入——与IgE结合——