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他汀的功效与挑战 赵水平 中南大学湘雅二医院 降脂，我们所面对的问题与疑惑 他汀降LDL，我们的目标在哪里？我们的方法还有哪些？ HDL，升吗？如何升？ 他汀降脂以外的作用，有？没有？如何评价？ 他汀影响血糖——新证据？新困惑？ PPP：普伐他汀抗击冠心病效益显著 PPP：普伐他汀降低LDL使各类人群获益 冠心病死亡率和总胆固醇水平 ENHANCE Study 冲击与挑战 阴性结果的可能原因 所选择受试者已服用他汀治疗多年，IMT并不增厚(0.7mm) IMT与动脉粥样硬化的关系 不同方式降低LDL-C所获效益可能不同？ 所用药物的不良反应？ 他汀研究中CHD事件和LDL-C结果的关系 2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化,理论上所有人应控制LDL-C在50mg/dL HDL 调节手段缺乏状况下的尴尬 HDL具有两面性The two faces of the ‘good’ cholesterol 探索的起点——HDL代谢及CETP作用机制 CETP 抑制剂代表药物——torcetrapib 动物实验中，证实有抗动脉粥样硬化的作用 CETP基因缺陷的人群中，HDL-C水平较高，且冠心病风险较低 临床试验中，升HDL-C和降LDL-C的作用较阿托伐他汀分别强50％-60％和15%-20％ 其安全性究竟如何？最终是否能使CHD患者从中得益？ 不良事件 (%) torcetrapib+ 阿托伐他汀 P值 阿托伐他汀 高血压 18.7 7.5 0.001 水肿 6.2 4.7 0.001 心绞痛 6.0 4.8 0.001 呼吸困难 4.2 3.2 0.001 头痛 5.5 3.9 0.001 严重不良反应 16.4 15.0 =0.02 失败不会停止脚步：研发中的新型CETP抑制剂——anacetrapib 结果： Anacetrapib剂量依赖性增加HDL-C水平129%（51~114mg/dl)，降低LDL-C水平32%（138~ 77/dl) 在健康对照者10天时动态血压仅有轻度增高（SBP 0.60mmHg, DBP 0.47mmHg) 结论： Anacetrapib提高HDL-C水平，降低LDL-C水平，但不影响血压。 肝脏LDL受体功能正常或升高(他汀合用)时，CETP阻断无益？ 影响HDL代谢新药研发方向 apoAI和apoJ模拟肽（动物实验和临床研究） 调控肝脏SR-BI 受体（HDL-376) LXR激活剂 ABCA1激活剂 双PPAR激活剂、新的PPAR-α激动剂 PPAR-δ激动剂及其对HDL代谢的作用 CEPT对HDL代谢作用的再评价 他汀降脂以外作用：是类效应吗？ 超越降脂的作用---Beyond the Lipid Lowing 相同血脂水平他汀治疗获益 他汀的作用途径 美百乐镇对心血管的潜在益处 他汀的非降脂作用对斑块稳定的效应 普伐他汀多效性的早期研究 CRP的广泛应用尚存疑虑 2003年CDC/AHA推荐：目前的证据支持将CRP作为动脉粥样硬化疾病的检测指标 1.0mg/L 低危 1.0-3.0mg/L 中危 3.0mg/L 高危 其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病预防指南更新、中国成人血脂异常防治指南更新)：强调更积极干预LDL-C的同时，均尚未将CRP作为干预点 尚需更多进一步的研究结果 他汀非降脂作用的差异 普伐他汀不抑制血管平滑肌的增殖 他汀与糖尿病 CARDS研究糖尿病患者可以从降脂治疗中明显获益 阿托伐他汀10mg使无CVD病史、胆固醇水平无显著升高的2型糖尿病患者显著获益 主要CVD事件降低37％(P=.001) 脑卒中降低48%(P=.016) 所有原因死亡降低27%(P=.059) 各亚组间疗效一致，不受血脂基线水平、性别、年龄的影响 有无糖尿病史决定绝对风险，但在治疗