心肌代谢与心力衰竭柯元南.ppt

正常心肌能量代谢特点 心肌的收缩和舒张均需要能量； 心脏可将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为肌原纤维中肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的机械能； 这一过程由三部分组成： （1）底物的利用 （2）线粒体呼吸链产生能量（ATP） （3）ATP的转运和利用 底物的利用（1） 脂肪酸是提供心肌能量的主要底物，正常情况下心肌所需能量的60%-90%来自游离脂肪酸的β氧化。 长链游离脂肪酸借助肉毒碱脂肽转移酶-1（CPT-1）和CPT-2，转运入线粒体，经β氧化产生乙酰辅酶A（CoA），进入三羧酸循环。 底物的利用（2） 另外的10%-40%能量则由碳水化合物（葡萄糖、乳酸和丙酮酸）提供： 线粒体呼吸链产生能量 在线粒体中，三羧酸循环产生的电子通过呼吸链复合物转移到氧上，产生跨线粒体膜质子电化学梯度，驱动F1F0ATP合成酶，使ADP磷酸化，产生ATP。 ATP的转运和利用 ATP 中的高能磷酸键与肌酸结合，形成磷酸肌酸（CP）和ADP； 磷酸肌酸由线粒体弥散至肌原纤维，在肌酸激酶催化下，重新释放出ATP，用作心肌收缩和舒张的能量。 磷酸肌酸 磷酸肌酸由肝脏和肾脏产生，被转运至心脏，在心脏中被特殊的浆膜肌酸转运体摄取储存； 肌酸激酶可催化心脏总肌酸池中约2/3的肌酸，使之磷酸化，形成磷酸肌酸（CP），其余1/3为游离肌酸。 当能量需求增加时，CP水平下降，使ATP水平保持在正常水平。 脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的相互调节 脂肪酸氧化代谢增加可抑制葡萄糖氧化： （1）FFA代谢增强可使心肌细胞柠檬酸含量增加，后 者可抑制磷酸果糖激酶（PFK）活性； （2）FFA代谢可增加线粒体中乙酰辅酶A和还原型辅酶I（NADH）水平，抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）的活性，进而抑制葡萄糖酵解。 反之，葡萄糖或乳酸增加，或胰岛素水平增加，可促进乙酰辅酶A 合成，刺激丙二酰辅酶A生成，从而抑制脂肪酸氧化。 缺血心肌的能量代谢 轻度缺血：心肌细胞的能量代谢无明显改变； 中度缺血：心肌细胞的醣酵解加速，FFA的氧化增强，葡萄糖的氧化磷酸化过程受到抑制； 重度缺血（或无血流）：FFA和葡萄糖的氧化均受到抑制，葡萄糖酵解提供的少量ATP成为维持心肌细胞存活的唯一来源。 中\重度缺血时能量代谢特点 中重度缺血时，葡萄糖氧化磷酸化与无氧酵解不匹配,(前者受到抑制,而后者加速)； FFA氧化增强，导致FFA堆积，细胞内酸中毒，导致心肌细胞损伤或死亡。 心衰时的能量代谢特点 心衰的主要病理变化是心室重构和心肌纤维化； 心室重构使单位重量心肌的毛细血管数目减少，氧弥散距离增大，心肌缺氧； 衰竭心肌中ATP酶的活性降低20-30%，使心肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩力减弱。 心衰时底物的利用 心衰早期：FFA利用在心衰早期无改变，或轻度增加，葡萄糖利用增加； 重度心衰：FFA利用显著减少，此外重度心衰可产生胰岛素抵抗，葡萄糖的利用也会减少。 心衰时的氧化磷酸化过程 心衰时氧化磷酸化过程受损： （1）心衰时可能存在线粒体结构异常； （2）心衰时电子转运链复合物活性和ATP产生均降低或减少。 氧化磷酸化过程受损导致能量产生减少！ 心衰时高能磷酸盐的代谢 严重心衰时，心肌ATP水平可能下降30-40%； 磷酸肌酸（CP）水平和总肌酸水平可下降30-70%； 肌酸转运体功能下调； 高能磷酸化合物减少和肌酸激酶系统活性降低，可导致转运至肌原纤维的能量减少，最终导致心肌收缩储备降低。 心衰治疗的新思路 改善心肌的能量代谢可能是心衰治疗的新思路： （1）适当抑制比较耗氧的FFA的氧化，增加葡萄糖氧化，提高心肌能量供应的效率，最终达到改善心肌对底物的利用，改善心脏的功能； （2）改善心肌的脂肪酸氧化过程； （3）改善线粒体内电子转移和氧化磷酸化过程，增加ATP合成； （4）提供外源性磷酸肌酸，或醣酵解底物； （5）提供外源性高能磷酸盐。 ACE-I 众所周知，ACE-I是治疗慢性心衰的基石，其主要机制是通过抑制心衰患者过高RAAS 活性，抑制心肌重构，阻断心衰的病理生理过程。 ACE-I也可以直接或间接地改善心肌的能量代谢，增加心肌高能磷酸化合物水平，并改善心肌细胞的线粒体的功能。 β受体阻滞剂（1） β受体阻滞剂是治疗慢性心力衰竭主要药物之一，它不仅可以改善心衰患者的临床症状，而且还可以改善心衰患者的预后，降低死亡率。 β受体阻滞剂治疗心衰的机理？ β受体阻滞剂（2） 心衰时FFA 水平升高，FFA水平与心肌磷酸激酶/ATP比值呈负相关，是心脏能量短缺的标志。 β受体阻滞剂可以降低心肌耗氧，抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织分解和FFA 释放。 β受体阻滞剂可以降低胰岛素的敏感性，增加心肌对乳酸的摄取。 β受体阻滞剂治疗心衰的获益可能来自它对心肌代谢的影响！ 曲