朱文玲抗心衰新药研究进展课件幻灯.pptVIP

抗心衰新药研究进展 北京协和医院 朱文玲 心衰药物治疗目的 改善症状 减少住院 提高生活质量 改善预后，提高生存 急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰 改善血液动力学 减轻和缓解症状 防止、延缓、逆转 心肌重构 急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰 利尿剂 硝酸酯类 硝普钠 洋地黄 多巴酚丁胺 米力农 ACE抑制剂 ?受体阻滞剂 抗心力衰竭新药 重组人脑利钠肽 （rhBNP） 奈西立肽（Nesiritide） 脑活素（国产） 内皮素受体阻滞剂 Tezosentan 血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦（Tolvaptan） 钙增敏剂 左西孟旦（Levosimendan） 肾素抑制剂 阿利吉仑 (Aliskiren) 他汀类药物 一、重组人脑利钠肽(rhBNP）奈西立肽（nesiritide） DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种 32个氨基酸、分子量：3464 Da 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空间立体结构，因此具有相同的作用机制 重组人脑利钠肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide） 机制 心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP值的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比 BNP和内皮和平滑肌细胞表面的NPR-A结合,使cGMP增加，血管扩张 抑制RAS 抑制近曲小管钠重吸收，排钠利尿 基因重组人脑利钠肽（rhBNP）上市 2001年9月美国FDA批准20年来第一个治疗急性失代偿性心力衰竭的新药 “Natrecor?”（rhBNP ）上市 2005年4月SFDA批准国产I类新药新活素上市 国外基因重组脑利钠肽的指南收载情况 美国 2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗 2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS) 急性心衰一线治疗药 欧洲 2005年2月 欧洲心脏病学会（ESC）纳入 急性心衰诊断治疗指南 基因重组脑利钠肽临床试验 2000年初临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉滴注奈西立肽，可迅速降低急性失代偿心衰患者的PCWP，优于安慰剂和硝酸酯 2004年 FUSION I试验：慢性心衰患者门诊静脉滴注奈西立肽（每周1次，4-6h/次 X 12周）。结果：未引起肾功能恶化，未增加死亡率。 2005年，2006年试验结果不一致，在增加死亡率和恶化肾功能方面存在争论 2007年 FUSION II（The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)试验（大规模、双盲、随机、安慰剂对照研究，991例门诊心衰患者伴肌酐清除率下降，静滴奈西立肽1-2次/周，4-6h/次 X12周），主要终点：30天，180天死亡率、因心血管或肾脏原因住院 我国新活素2期临床试验 血液动力学改善－PCWP下降 疗效分析－呼吸困难评估 疗效分析－全身症状改善评估 不良事件的发生率均衡分布 重组人脑利钠肽(rhBNP）推荐剂量 国外： 2 ?g/kg IV 0.01 ?g/kg/min 静滴 4-6小时 国产新活素： 1.5 ?g/kg IV 0.0075 ?g/kg/min 静滴 24小时 重组人脑利钠肽(rhBNP）总结 作为急性失代偿心力衰竭患者的辅助治疗 改善血液动力学、呼吸困难和全身症状 安全性良好，不引起肾功能恶化，可能发生低血压 无证据降低死亡率 二、内皮素受体阻滞剂 Tezosentan 非选择性内皮素-1受体拮抗剂 短作用静脉制剂 VERITAS试验（The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies) (多国150个中心1260例急性心衰） (2003年)： 与安慰剂比较，Tezosentan并不改善急性心衰症状和预后（心衰恶化和死亡率），提前终止试验 三、托伐普坦（Tolvaptan） 口服非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂 分子式：C26H25