烷氧基联苯类化合物的分解及抗病毒活性研究.pdf

中文摘要 以4，4-二甲氧基一5，6，5’，6-二亚甲二氧基联苯为先导化合物，构建了两类 由取代苄基哌嗪修饰的新型烷氧基联苯化合物，测定了部分化合物的抗病毒活 性；为构建联苯分子骨架，对烷氧基溴苯的偶合方法进行了研究；通过直接不对 苯化合物。 1．第一类化合物建立在先导化合物4，4-二甲氧基一5，6，5’，6-二亚甲二氧基 联苯一2，2’一二甲酸二甲酯的基础上。首先，由2一溴一3，4一亚甲二氧基～5一甲氧基一 苯甲酸甲酯在活性铜或镍的作用下偶合得到4，4-二甲氧基一5，6，5’，6-二亚甲二 氧基联苯一2，2-二甲酸二甲酯，再转化为三种4，4-二甲氧基一5，6，57，6-二亚甲 二氧基联苯-2，2-二甲酸单酯。然后与另外制备的取代苄基哌嗪进行反应，在 DMAP，DCC的作用下生成新化合物4，4-二甲氧基～5，6，5’，6-二亚甲二氧基一2一烷 氧甲酰基一2一(4一取代苯甲基一哌嗪一卜羰基)一联苯。采取NMR，ESI—MS，IR等手 段进行了结构确证。 选取部分化合物进行抗SIV活性测定，结果表明，合成的新化合物具有不同 程度的抑制SW活性，并且细胞毒性较小。浓度7．8¨．g／mL时，化合物2—24，2—30， 2．42，分别表现出47．4，38．0，32．3％的病毒抗原细胞抑制率，尤其是化合物2—20 表现出较高的活性，浓度2．0Ixg／mL(2．9州)时，病毒抗原细胞抑制率达44。7％。 oMb oMe 《妣oW 《痧。“ 2—20 2-42 2．为制备第二类烷氧基联苯化合物，关键中间体4，4-二甲氧基一5，6，5’，6。 二亚甲二氧基一2～羟甲基一2L一烷氧甲酰基联苯由两种途径制得。硼氢化钠一碘直接 选择性还原4，4-二甲氧基一5，6，5’，6X甲二氧基联苯一2，2，-二甲酸单酯的游 离羧基： 或在噻吩一2一甲酸亚铜的作用下，2．溴一5一甲氧基．3，4一亚甲二氧基苯甲酸 一2’一溴一5’一甲氧基-3’，4。亚甲二氧基苄酯进行分子内偶合及醇解。4，4r一二甲氧基 一5，6，5’，6-二亚甲二氧基一2一羟甲基一2。烷氧甲酰基联苯经氯乙酸酯化后，与取 代苄基哌嗪作用生成第二类化合物。利用1D，2B NMR，ESI—Ms对化合物的结构 进行了确证。 ＼ 旭 ≥。 。＼咖 厂。 1b ◇ R15 MeO H；4-F；4一CI；4-Br；4一Me0；3,4·di 3．利用铜作用下的Ullmann偶合及镍作用下的类Ullmann偶合方法制各了 手性4，4-二甲氧基一5，6，5’，6-二亚甲二氧基一2，2-二嗯唑啉联苯。2一溴一3，4一 亚甲二氧基一5～甲氧基一苯甲酸甲酯经水解、酰氯化、与L一2一氨基丙醇进行酰胺 化反应、醇羟基氯代、碱性条件下成环得手性中间体(S)．2一(2．溴一5一甲氧基．3，4．亚 甲二氧基苯基)一4一甲基嗯唑啉一(简称(S)一嚼唑啉溴苯)，(S)-嗯唑啉溴苯在活性铜作 用下进行立体选择性Ullmann偶合反应，生成了以S构型为主的4，4-二甲氧基 一5，6，5’，6-二亚甲二氧基一2，2-二嗯唑啉联苯。 4．首次将Ni(PPh。)。c1／zn／NaH偶合剂用于两个邻位取代基分别为亚甲氧基 和手性咏唑啉基团的溴代苯的偶合。(s)一2．(4一甲基嗯唑啉基)．4一甲氧基．5，6。亚甲二 成轴手性S或R构型过量的非对映异构体二噫唑啉联苯。随Ni(PPh3)3C12加入量 的不同，二咏唑啉联苯的总转化率、主要产物的构型均发生变化。以嗯唑啉． S 2 溴苯的用量计算，使用等摩尔的Ni(PPh3)3CJ2，则偶合产物以联苯s构型为优势； 使用0．5 较低。 甲基嚼唑啉)制备了轴手性(S)一4，4，-二甲氧基一5，6，5’，6亚甲二氧基联苯 一2，2-二甲酸二甲酯。 6本文还考察了手性噫唑啉基团对消旋4，4-二