相似碱基形状的核苷类药物的合成和性能研究.pdfVIP

摘要 摘要 随着人民生活水平的提高和和医疗卫生事业的发展，癌症和病毒性疾病逐 渐成了威胁人类健康的主要原因。越来越多的研究显示，核苷类药物显示了很 好的抗肿瘤和抗病毒活性，目前对艾滋病的治疗中，核苷类药物起着不可替代 的作用。 基于核苷类药物发展和需求的特点，本论文开展了以下两方面的工作： 一方面，力求以分子生物学和药物化学的最新研究成果为基础，寻找有较 好药用前景的新的核苷类化合物，为开拓一类新的核苷药物打下基础。在这方 面，我们设计并合成了一系列与天然核苷具有类似碱基形状的核苷电子等排体， 通过实验方法的改进，在合成反应中得到了极高的立体选择性和区域选择性。 其中一个目标化合物已在初步的抗癌活性实验中表现出对人乳腺癌细胞的有效 抑制，同时对正常细胞影响较小，是一种极具发展前景的潜在药物。此外，还 发展了一种苯并咪唑类核苷在溶液中的构象分析方法，对所合成的目标化合物 进行了构象分析，发现了它们在溶液中的构象与构型及取代基之间的关系，并 以此为基础对反应机理进行了推测，为合成反应中所发现的异常的区域选择性 找到了合理的解释，所得的结论将会对以后的区域选择性合成设计具有指导意 义。 另一方面，考虑到随着核苷类药物的发展，对2．脱氧．L．核糖、2’．脱氧．B．D． D腺苷等基础的核苷类原料的需求越来越大，而这些原料的成 胸苷、2’．脱氧…13 本居高不下，成为限制核苷类药物发展的瓶颈，需要有人脚踏实地开发出能降 低成本真正用于工业生产的高效合成路线。在这方面，我们以廉价的葡萄糖为 起始原料，通过设计和改进合成路线，完成了2．脱氧．D．核糖、2．脱氧．L．核糖、 D尿苷等和 2’．脱氧．13-n．胸苷、2’．脱氧．p．D．腺苷、2’．脱氧．p．D．胞苷、2’．脱氧…13 2。．脱氧．5．碘．D．D．尿苷的高效合成。这些合成工艺不仅在合成设计理念上有所突 破，而且操作简单，避免了色谱分离，不使用剧毒和昂贵的试剂，具有易于工 业化的优点和很大的成本优势，其中一些工艺已经成功实现了工业大生产，创 造了较大的经济效益和社会效益。 关键词t核苷合成立体选择性区域选择性构象 Abstract 晰mthe of andthe ofmedical improvementpeople’Slivingquality development virosis and havebecomethemainmenaceofhumanhealth．More treatment,cancer andmore indicatethat somenucleosidesshowexcellentantitumorand reports antiviralactivities．Incurrenttreatmentof of theanti—HIV were AIDS，most drugs madeofnucleosides． the on and ofnucleoside Herein,base requirementdevelopment drugs，two of out workwerecarriedinthisdissertation． aspects Onone are forsomenewnucleosideswithanticancer aspe吒wesearching