BMP-2生物学作用及其在体育领域应用思考与展望.docVIP

BMP-2生物学作用及其在体育领域应用思考与展望 　　摘　要：骨形态发生蛋白(BMP)对骨的形成和骨损伤修复等有重要意义，属于TGF-β超家族成员。目前，已有16种BMP被分离和克隆，其中，BMP-2是研究最广泛，诱导成骨活性最强的BMPs之一。着重阐述BMP-2的生物学作用，并对其在体育领域中的应用进行分析，提出展望。 　　关键词：BMP-2；骨的形成；骨折愈合；运动 　　 　　骨和软骨组织中含有多种参与调节骨骼发育及生长的多肽类生长因子。其中，骨形态发生蛋白(bone morphogeneticproteins，BMP)是唯一能够单独诱导骨组织形成的局部成长因子，并具有修复骨折损伤部位以及牙齿内部眉组织的能力。迄今为止，已有16种BMP被分离和克隆，而且数目仍在继续增加，除了BMP-1外，其余均属于TGF-p(transforming growthfactorβ，TGF-β)超家族。这组蛋白的发现，无论对于医学临床骨损伤的修复作用还是体育锻炼中促进骨的发育，都具有重要的意义。在BMP-2―BMP-16中，BMP-2是目前研究最广泛，诱导成骨活性最强的BMPs之一。 　　 　　1　BMP概述 　　 　　1965年，Urist首次将脱钙骨基质植入动物肌肉组织内，种植三周后作组织切片观察，发现在种植部位有大量的软骨组织及骨组织形成，成功地诱导了异位成骨。由此认为，骨基质中存在一种可以诱导骨形成的物质。这种物质具有使未分化的间充质细胞在分化的过程中，受调节因子的控制，定向分化为成骨细胞，并具有形成骨组织的能力。1971年，Urist将这类诱导成骨物质定义为骨形态发生蛋白。1992年，Israel等通过基因重组技术进一步在中国仓鼠的卵母细胞中表达出人类基因重组的骨形态发生蛋白。相继，有大量研究报道在大肠杆菌中也能表达人类基因重组的骨形态发生蛋白。在异位或常位骨组织或软骨组织形成过程中，这类骨诱导物质可以被反应细胞所感知，通过激活或抑制细胞内的基因，调节骨系细胞的分化和增生。 　　在BMP的基因家族中，BMP-2，3，4，5都可诱导软骨和骨组织的生成，但如单独使用BMP-4较BMP-2的成骨作用弱得多；BMP-5相对作用时间上有延迟。BMP-6主要在软骨组织表达，可诱导软骨组织的生长和软骨内成骨。BMP-12可诱导跟腱和韧带组织形成。 　　 　　2　BMP-2??生物学作用 　　 　　2．1　BMP―2的倍息转导机制以及基因表达的调节　1996年，Hoflmuent和Hoodless等人提出，BMPs首先与细胞膜上的丝氨酸／苏氨酸激酶受体相结合，形成Ⅰ、Ⅱ型丝氨酸／苏氨酸激酶受体的二聚体，然后将信息转导人细胞内，经第二信使MAD(mother against dpp)的磷酸化，将信息导人细胞核内，从而激活或调整DNA的结合活性，使BMP-3活性相关的基因表达，产生相应的生物效应。在骨组织形成过程中，BMP-2通过自分泌和旁分泌，在细胞及细胞间质之间以此转导途径来转导信息，从而调节细胞的分化和增生。 　　BMP-2有396个氨基酸，基因定位于20p-12。1994年，Ghosh等人通过研究成骨细胞分化期间BMP-2的基因表达，发现BMP-2的DNA5’端侧存在着多种转录调节因子的结合位点，这些转录调节因子可以刺激或抑制BMP-2的mRNA表达。其中负性转录调节因子(TGF-β)可以抑制BMP-2的的转录，降低BMP-2 mRNA的表达；而正性转录调节因子(如维甲酸、5P-1、P53、RB)则可以刺激BMP-2基因的转录，提高BMP-2mRNA表达。将BMP-2的启动子与p53和Rb基因的质粒共转染到成骨细胞中可增加BMP-2启动子的活性，提示这两个基因可作为转录调节因子参与调控BMP-2基因的表达。由此可以说明BMP-2与其它生长因子、某些激素可能具有相互制约或相互协同的作用，而这些相互作用在BMP-2的转录调节中得到统一。 　　2．2　BMP-2与骨的形成　骨组织形成是一个由多种因素调节的复杂而有序的过程。从细胞水平上看，骨组织形成有两种方式：膜内成骨和软骨内成骨。从分子水平上看，骨组织的形成过程是生物大分子在细胞与细胞之间，细胞与细胞外基质之间的信息转导过程。 　　在骨组织形成过程中，BMP-2具有使未分化的间充质细胞定向分化为成骨细胞，并具有形成骨组织的能力。BMP-2诱导成骨必须具备诱导因子的存在、BMP-2的靶细胞群和允许骨生长的正常环境的三个条件，使未分化的间质细胞经过趋化、分裂和分化三个环节不可逆地分化成软骨细胞和成骨细胞，诱导新骨生成。在体实验中，Wozney等将重组BMP-2植如到大鼠的肌肉组织中，可促进异位骨形成。ChenD等将重组BMP-2皮下注射于小鼠颅骨附近，同样可观察到新骨生