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Ghrelin在肿瘤和炎性反应方面研究进展 　　【摘要】 自从1999年日本科学家从大鼠胃内用免疫组化的方法提取Ghrelin以来,世界许多国家都对其进行了更深层次的研究,探讨该小分子活性肽与其特异性的受体结合后所产生的各种不同的生物学效应。Ghrelin 主要由胃基底部泌酸腺(X/A)样细胞分泌,它的生理作用包括调节垂体生长激素(growth hormone, GH) 的释放,参与能量代谢,影响心血管功能和其他激素的释放等等。近年来,有关Ghrelin的研究取的一定进展,本文主要就Ghrelin与炎性反应及肿瘤相关研究内容做一综述。 　　【关键词】 Ghrelin; 炎性反应; 肿瘤 　　 　　1 Ghrelin的发现和其结构 　　1999年,日本科学家Kojima等人首先在nature杂志上报道从大鼠的胃内用免疫组化的方式提取到Ghrelin,并对其生物学活性及结构做了一定的阐述[1]。Aydin在2006年提出了GAH的缩写,并提出活性的Ghrelin为aGAH,无活性的为dGAH[2]。它有两种形式::Ghrelin- 28 和des- Gln- 14- ghrelin( 14 位上比Ghrelin少一个谷氨酰胺) 。人体中发现的ghrelin 是一种包含28个氨基酸的脑肠肽,其分子结构式如下表1所示,其在多器官组织均有分布, 主要合成于胃底部的X/A 类细胞(即ghrelin 细胞),故以胃组织ghrelin 浓度最高, 同时在肠管、下丘脑、垂体等处均有表达,为其广泛的生理作用打下基础。国外有人以表格的形式对其相关内容做一列数(见表2及表3)。 　　表2 　　 　　Ghrelin常见的增加和减少几种情况[3] 　　 　　Decreased Ghrelin Increased Ghrelin 　　肥胖餐前 　　饭后体重减轻 　　胃切除术后神经性厌食 　　胃旁路手术恶液质 　　幽门螺旋杆菌(HP)感染Prader-Willi综合征 　　胰岛素 胆碱能刺激 　　生长抑素 　　 　　2 Ghrelin的研究现状 　　2.1 与肿瘤发生及治疗的关系研究进展 通过大量的研究显示,在众多肿瘤组织和癌细胞株中均有ghrelin mRNA和GHS2R的表达,而ghrelin在胃的细胞中合成最多,故证明了ghrelin是以自分泌和旁分泌的方式在大部分肿瘤发生中都起一定作用[5],研究证明,ghrelin和合成的促生长激素分泌受体在人肺、前列腺和乳腺癌增殖中发挥不同的的作用[6,9],Delhanty PJ等在2007年证明其对肾上腺皮质肿瘤凋亡有保护措施[10],Leoncini R, Carli R等发现血浆中循环的ghrelin水平是??不同程度癌症患者之间有关系的,他们调查了一部分早期和晚期直肠、结肠癌患者,从而发现这种现象,在晚期癌症患者中,其血浆中的ghrelin的含量更高,进一步证明了其与肿瘤细胞之间的相关性[11]。尽管如此,Huang Q等人却又通过实验显示血浆ghrelin水平在胃、结肠直肠癌的恶病质患者既不增加也不受肿瘤部位的影响[12],有人质疑他们实验的方式。有研究证明,Ghrelin在正常前列腺组织和前列腺癌中均有表达,且前列腺癌中ghrelin 的表达明显地高于正常组织[13] ,体外研究证实ghrelin有促进前列腺癌细胞株的增殖的作用[14]。 　　 　　表3 　　 　　Ghrelin相关情况[4] 　　 　　结构 28氨基酸肽 　　染色体的基因位点 3p25-26 　　主要分泌细胞 胃粘膜X/A细胞 　　主要刺激 餐前、体重减轻 　　主要的抑制因素 能量、肥胖、生长激素释放的抑制因子、胰岛素 　　靶器官 下丘脑、垂体 　　生理功能生长,能量平衡 　　受体 GHS-R 　　 　　在一些肿瘤患者化疗过程中,可发现ghrelin在抑制胃肠道反应的作用。许多肿瘤患者在使用细胞毒类药物进行相关治疗时会出现各种难以忍受的消化道症状,包括厌食、恶心、呕吐等不良反应。整个呕吐反射的形成是由是由迷走神经和交感神经的感觉纤维、舌咽神经有及其他神经传入至延髓内的呕吐中枢,由中枢发出的冲动则沿迷走神经、交感神经、膈神经和脊神经等传到胃、小肠、膈肌和腹壁肌等处,从而引起呕吐反射。在一例用奥沙顺铂进行化疗的老鼠模型中,小鼠出现消化不良的症状,ghrelin在进食后24~48 h的时间增加,其副反应在相应的时间段有减轻的趋势,从而推断其有可能改善顺铂化疗的副反应[15],又一近代研究说明,顺铂可以极大地增加酰化的ghrelin水平,使得在顺铂使用48 h之后,胃和下丘脑GHS-R mRNA表达增加[16],也有人证明在一些功能性消化不良的住院患者及使用化疗的出现