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Glypican-3研究进展 　　【中图分类号】R3 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783(2012)03-0001-02 　　 Glypican-3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3，又称MXR7、OCI-5、GTXR2-2）是一种硫酸乙酰肝素蛋白多糖，作为一种膜性间质蛋白，在细胞生长和分化中起着重要作用。GPC3与各种肿瘤关系密切，包括肝癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌等，其在不同的肿瘤中发挥不同的作用，甚至可能起完全相反的作用。GPC3的机能具有组织依赖性，在一些肿瘤中，它是肿瘤抑制基因，但在另外一些肿瘤中，它像一种癌胚蛋白，GPC3的突变导致细胞增殖和细胞凋亡失去平衡，可能是肿瘤发生的重要原因。本文就该基因的结构和功能以及与各种肿瘤的关系研究进展作一综述。 　　1 Glypican-3的结构与功能 　　 1996年，Pillia等[1]揭示GPC3的突变导致了Simpson-Golabi-Behmel综合症(SGBS)，Simpson-Golabi-Behmel综合症是一种X-染色体连锁遗传病，其主要机制是GPC3的表达缺失导致了机体的过度生长，临床上表现为产前、产后胎儿过度生长，伴有多脏器和骨骼系统发育异常，如：巨舌、多指（趾）、肋骨及脊柱畸形、肌张力降低等，同时还增加了发生胚胎性肿瘤（如：肾母细胞瘤、神经母细胞瘤）的危险性。该基因定位于人染色体Xq26，基因组结构全长大于900kb,是人类基因组中最大的基因之一。GPC3蛋白是硫酸乙酰肝素糖蛋白（Heparan sulfate proteoglycan，HSPG）家族中的一员，是一类分布在细胞膜表面的蛋白聚糖，其通过糖基磷脂酰肌醇(GlycosyI phosphatidy IinositoI，GPI)而锚定在细胞外膜上，可结合肝素结合型蛋白如生长因子、细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)成分、细胞黏附分子和与降解通路有关的分子，调控着细胞分化、增殖等行为，在机体的生长发育中起着重要的作用。GPC3的核心蛋白的分子量为60KD，其5’端朝向端粒区，3’端朝向中心粒区,有8个外显子，7个内含子。迄今为止，在人体组织中已经确定了有6个家族成员（GPC-1,2,3,4,5,6）。 　　 GPC3已被发现在大多数胚胎组织中高表达[2]，包括肝脏和胎盘，Glypican-3表达局限于合体滋养叶细胞，但在相应的正常成人组织中不表达，有趣的是Glypican-3表达倾向重现恶性转化的这些组织，这表明GPC3在这些组织中表现为一??癌蛋白，相反，GPC3在一些成人组织中的表达，包括卵巢，乳腺癌，肺癌，间皮瘤和肾癌，在这些器官的肿瘤进展期，GPC3的表达减少，这表明GPC3具有组织依赖性。GPC3作为肝素结合生长因子，如成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子，在细胞的生长和分化中起着重要的作用[3-5]。陈伙辉[6]等发现GPC3必须附在细胞表面才可以改变Wnt信号通路进而刺激失调的细胞增殖。 　　2 GPC3与肿瘤的关系 　　 2.1 GPC3与肝癌：GPC3作为检测肝癌的标记物，近几年来已成为研究的热门。关于GPC3蛋白在肝癌中的作用的研究，目前已经从单纯的一个或联合多个诊断标志物研究扩展到了对肝细胞癌体内外生长功能及机制的研究[7]。汪得胜等[8]研究发现GPC3对诊断肝癌的敏感度为31.5%，特异性为93.33%。与日本学者Nakatsura等[9]报道的结果一致。对于小肝癌，GPC3在血清中的检出率为56.3%，明显高于AFP的检出率31.3%[10]。NAFIS等[11]研究发现GPC3是鉴别高分化肝细胞性肝癌及肝结节状增生、低分化肝癌及转移性腺癌的有效指标。王冰等[12]用构建好的GPC3真核表达载体，探讨GPC3基因对SK-Hep-1肝癌细胞增殖、粘附、侵袭能力的影响，结果发现GPC3真核表达载体抑制肝癌细胞SK-Hep-1的增殖，减低其对Matrigel胶的粘附能力，增加其迁移级侵??能力，GPC3可能通过抑制FGF2信号途径抑制肝癌细胞的增殖。同时观察GPC3对生长因子FGF2、IGF2、TGF-β1、BMP4促细胞增殖效应的影响，FGF2实验组与空质粒对照组相比有显著性意义（P 　　 2.5 GPC3与肺癌：Kim等[21]用基因芯片技术分析GPC3在吸烟人群和不吸烟人群的肺组织的表达情况，结果发现GPC3在不吸烟者中要表达，在吸烟者中表达较低。用免疫组化法检测不吸烟人群支气管上皮细胞的GPC3蛋白，发现有表达，而在非小细胞肺癌细胞系中没有检测到GPC3的表达差异，作者由此推测GPC3有可能是一个肺癌抑制因子。AVIEL RONEN等[22]的研究发现GPC3蛋白在肺癌中表达率为23%，且在肺鳞