MMP-9在胎盘形成中作用及相关病理妊娠.docVIP

MMP-9在胎盘形成中作用及相关病理妊娠 　　【中图分类号】R714.2 【文献标识码】A【文章编号】1005-0019(2009)6-0046-01 　　【摘要】基质金属蛋白酶-9介导的滋养层细胞迁移和侵入母体子宫组织和螺旋动脉的过程是胎盘形成的重要事件,侵入不足会造成胎儿生长受限、妊娠期高血压疾病等病理妊娠,其作用的分子机制及信号转导机制成为人们研究的热点并渐渐明朗。? 　　【关键词】基质金属蛋白酶-9;滋养细胞侵入;妊娠期高血压疾病;胎儿生长受限 　　 　　人类妊娠的顺利实现有赖于来自胎儿的细胞滋养层细胞侵入子宫内膜并将胚胎粘附于宫腔内,再通过侵入血管内皮使血管重建,满足胎盘的血流供应。近年来,基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)在滋养细胞侵入和胎盘血管重塑中的作用日益受到重视,侵蚀作用不足和胎盘血管重塑障碍将导致妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限等病理过程出现。现将MMP-9在胎盘形成中的作用和相关病理妊娠的关系综述如下。? 　　 　　1 MMP-9简介? 　　 　　基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)是一类活性依赖于锌离子的蛋白水解酶,可以降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。MMP-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)是MMPs家族成员之一,是Reponen和Sahlberg于1994年在小鼠胚胎中的破骨细胞内发现的,称为明胶酶B或Ⅳ型胶原酶,表达于多种细胞,广泛存在于组织和体液中,主要作用底物为明胶、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型胶原、变性的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原、纤维连接蛋白和弹性蛋白等。MMP-9在处于稳态的正常组织中表达量极少;在多种生理和病理过程中,如月经、排卵、胚胎植入、胚胎发育、分娩、胎膜破裂、产后子宫和乳腺的恢复、流产、早产、以及血管生成、肿瘤侵袭时,其表达量上升,成为最近国际国内妇产科学领域研究的热点之一。 　　? 　　2 MMP-9在胎盘形成中的作用? 　　 　　2.1 MMP-9与滋养细胞侵入: 　　胚胎侵入母体需要黏附、降解、穿越ECM间隙而完成。MMP-9直接发挥酶解功能作用于蜕膜间质、基底膜及血管腔面附着物,为滋养细胞侵蚀清除了物理障碍,是滋养层细胞侵袭的限速步骤,也是经过大量体内外实验得到公认的机制。? 　　在正常子宫内膜中,主要是腺上皮细胞、腔上皮细胞和基质细胞表达MMP-9,且在排卵前后表达最强,在着床窗前后分泌入腺腔和宫腔液中,促进子宫内膜细胞外基质降解,使细胞间连接疏松,有利于绒毛滋养层细胞穿透母体子宫内膜。胚胎着床过程中,除了需要内膜的充分准备外,胚胎绒毛滋养细胞的侵入能力也起着非常重要的作用。Whiteside等将小鼠胚胎在体外含有ECM的凝胶中培养,发现小鼠胚胎能分泌MMP-9并能降解ECM,加入MMP-9反义寡核苷酸后,ECM降解减少、并呈剂量依赖性,这种降解活性的降低与胚胎分泌的MMP-9水平相关;在含有ECM的凝胶中加入基质金属蛋白酶特异性组织抑制因子-3(tissue inhibitors of metalloproteinase,TIMP-3),发现小鼠分泌MMP-9的活性随着TIMP-3剂量的增加而下降,ECM的降解随之而下降,从正面与反面证实了MMP-9有利于胚胎着床中ECM的降解。? 　　2.2 MMP-9与胎盘血管形成:1967年Robertson提出了胎盘血管床发育学说,认为滋养细胞对子宫壁的正常侵入和良好的“血管重铸”是胎盘正常发育的基础。妊娠早期,母体子宫螺旋动脉会经历一系列特有的改变:①侵润型滋养层细胞替换血管中层及内皮层;②动脉丧失肌性,并以独特的纤维素样沉积物取代原有的弹性纤维和胶原;③扩张并成为非收缩性血管;④不受母体血管收缩因子的影响。母体子宫螺旋动脉的改造与重建是胎儿生长和发育的关键,一方面降低母体血流阻力,另一方面增加胎盘血液灌注来满足胎儿发育对氧和营养物质的需要。一些绒毛外滋养层细胞于植入早期从子宫螺旋动脉的顶端进入管腔并替代血管内皮细胞,参与蜕膜血管的重建, 启动母体血液流向胎盘,使高阻力低容量的血管转化为高容量低阻力的血管,提高胎盘的血流量,确保母胎之间物质交换的正常进行。? 　　 　　3 MMP-9与病理妊娠? 　　 　　3.1 MMP-9 与妊娠期高血压疾病:胎盘中滋养细胞功能障碍以及血管重塑不足或功能异常是被广泛接受的妊娠期高血压疾病病因学说之一。早在1972年,Brosens等就发现妊娠过程中侵润型滋养层细胞的侵润能力下降及胎盘血管缺乏特异性改变与先兆子痫有关。近年来Madazi等研究发现,滋养细胞侵袭螺旋动脉的能力在患妊娠期高血压疾病时下降,且下