心肌凋亡在心力衰竭发病机制中作用.docVIP

心肌凋亡在心力衰竭发病机制中作用 　　在心衰的发病机制中凋亡是心肌损害的重要形式，是心衰重要因素。心衰的实质是心室重构，而细胞凋亡在心室重构过程中发挥了关键作用。细胞凋亡是引起心室重构及心功能下降的主要原因。本文主要以细胞凋亡在心力衰竭中的发病机制作一简要综述。 　　 　　细胞凋亡概念和特征 　　细胞凋亡是遗传基因控制的细胞自主性死亡过程，是机体清除严重受损的细胞、不再需要的细胞和癌变细胞的自身防御性机制。它呈现其独特的，有别于细胞坏死的形态学和生物化学特点，其发生、发展、过程可分为3个时期，即诱导期、效应期和降解期。细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→进入连续反应过程。 　　 　　心肌细胞凋亡调控 　　Bcl-2家族蛋白细胞凋亡促进蛋白Bax和凋亡抑制蛋白Bc1-2被认为与细胞凋亡关系密切，Bcl-2可抑制多种因素如氧自由基和P53诱导的细胞凋亡。Bax为促凋亡因子，其过度表达将加速由白细胞介素-2介导的细胞凋亡。当触发因素存在时，Bcl-2／Bax的比值决定着细胞是存活或是死亡。心肌细胞凋亡受包括Bcl-2家族蛋白的调控和胱氨酸蛋白酶、丝氨酸蛋白酶等的激活和调控。在Bcl-2家族蛋白中，Bcl-2、Mcl-1、Bcl-W以及Bcl-xl具有抑制细胞凋亡作用；而Bax、Bcl-xs、bak及bad则促进细胞的凋亡。Bcl-2proto-oncogene是一个抑制凋亡的原癌基因，而Baxproto-ontogene，Bax与Bcl-2结合，阻止Bcl-2的激活，从而促进凋亡，所以Bax、Bcl-2是调控心肌细胞的关键凋亡基因，两者的比例决定心肌细胞在受到凋亡刺激后是死亡还是存活。 　　β3肾上腺素能受体1989年Emorine等［1］；首次报道了β3受体的分子特点。它是一个有7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体，虽与β1、β2受体有49%～51%的同源性，也可被儿茶酚胺激活，但编码β3受体的基因有内含子而编码β3、β3受体的则没有。受体也不像另2个亚型那样包含可以结合蛋白激酶A或G肾上腺素能受体激酶的磷酸化位点。故它与β1、β2受体在分子结构、药理学特点方面都有显著区别。有研究发现，在应用β3 AR激动剂后，通过原位缺口末端标志法检测可以发现心肌细??凋亡数明显增加，β3 AR密度明显增加，推测β3 AR参与了细胞凋亡。β3 AR还可以使NOS（eNOS和iNOS）活性增加，iNOS可以提高活性氮簇和过亚硝酸盐，它们可以启动心肌细胞的凋亡和加重损伤Kawaguchi等［2］；发现人eNOS基因转入大鼠的左心室后，可以引起心肌细胞的凋亡和损伤。 　　内质网应激：内质网（endoplasmic reticulum，ER）是调控细胞钙稳态、蛋白质合成和细胞凋亡的重要亚细胞器，还调控脂质和胆固醇合成、钙稳态、细胞凋亡等细胞基本生命活动。内质网通过启动并整合细胞核、线粒体和高尔基体等亚细胞器反应，决定肥大心肌细胞的转归：恢复自稳态和修复损伤发挥代偿作用，或损伤加重乃至死亡，以致出现心力衰竭。在心力衰竭的研究中发现，有593中蛋白质的表达发生了改变，除了与心衰相关的脑钠肽、血管紧张素转换酶等蛋白外，还发现了与内质网应急（endoplasmic reticulum stress，ERS）、细胞凋亡相关的蛋白［3］。内质网应激常早于基因转录水平上的核反应和代谢水平上的线粒体反应，并可进一步诱导上述反应。适度的内质网应激有利于心肌细胞代偿，持续而严重的内质网应激则触发内质网相关细胞凋亡，造成肥大心肌由代偿转向衰竭，是心力衰竭发生的重要分子机制。研究已经证实，与caspase家族成员caspase-8、-9、-3、-7等不同，位于内质网浆面的caspase-12是ERS反映性凋亡的特异性介质，与不涉及内质网的凋亡通路无关，并且caspase-12的激活使内质网的应急能独立地诱导细胞凋亡，不依赖与起他的通路［4］。 　　线粒体：线粒体是细胞生命活动控制中心，它不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡调控中心。实验表明了细胞色素C从线粒体释放是细胞凋亡的关键步骤。释放到细胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与凋亡相关因子1（Apaf-1）结合，使其形成多聚体，并促使caspase-9与其结合形成凋亡小体，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其他的caspase如caspase-3等，从而诱导细胞凋亡。 　　除此之外，氧自由基、细胞内钙离子超负荷和血管紧张素（Ang1I）、醛固酮（ALD）、内皮素（ET）等神经内分泌激素的持续异常激活以及细胞因子如TNF、干扰素-γ、IL-1、表皮生长因子、转化生长因子-β1等众多因素也是