基于星形嵌段共聚物的药物载体和控制释放分析-drug carriers and controlled release analysis based on star block copolymer.docxVIP

第一章前言一种新药的开发耗时长，成本高，而且新发现的药物中约有高于40%的属于疏水型药物，由于缺乏良好的水溶性使得其生物可利用度大大降低。即使是水溶性药物，可能由于易发生水解、酶解、氧化降解或对正常细胞毒性大等原因，生物可利用度亦受到影响。一个经济而又有效地提高药物生物可利用度的方法是利用载体输送药物，以提高药物的溶解度和稳定性以及药物的控制释放，提高药物的生物利用率。随着生物材料科学的迅速发展，很多具有良好生物相容性和生物降解性的高分子材料通过不同的工艺技术制备成各种大小、形状、理化特性的药物载体[1]，药物载体通过对药物的吸附、包裹和结合，并通过pH、温度及盐度等的敏感释放，可实现药物靶向传输及控制释放，提高药物的有效性和安全性，降低对正常组织的毒副作用。本章就新型药物载体及其对pH敏感响应作综述。1.1基于嵌段共聚物胶束的药物载体1.1.1胶束的概念、表面活性剂胶束胶束又称胶团（micelle）是表面活性剂在溶液中的浓度超过某一临界值后，其分子或离子自动缔合成的胶体大小的聚集体微粒，这种胶体质点与离子之间处于平衡状态[2]。单个表面活性剂分子溶于水后，完全被水分子包围，分子中的亲水基团有被水吸引的趋势，而亲油基团则被水排斥，因此表面活性剂分子占据溶液表面，在表面吸附，将其亲油基团伸向空气。这种表面吸附达到饱和后，如果表面活性剂的浓度继续增加，则溶液内部的表面活性剂分子将采取另一种对水进行排斥的方式，即分子中的长链亲油基团通过分子间吸引力相互缔合，自身相互抱成团，而亲水基团则伸向水中，形成聚集体，即胶束（如图1-1）。胶束有一个重要的参数，称为临界胶束浓度（criticalmicelleconcentration，CMC），它是指当表面活性剂溶液的浓度达到一定值后，胶束开始明显形成时溶液中表面活性剂的浓度。图1-1表面活性剂胶束Fig.1-1Amicelleofsurfactantmicelle.在临界胶束浓度前后，表面活性剂浓度的许多物理性质，如电导率、渗透压、光学性质、、表面张力等，都发生显著变化，故在使用表面活性剂时必须超过CMC值，才能充分发挥表面活性剂的性能。多数表面活性剂的CMC值在0.001-0.02mol/L左右。这些由表面活性剂组成的胶束，通常的尺寸在1nm到100nm之间。应当指出，这些胶束的结构是动态的，因为当溶液浓度低于CMC值，胶束就迅速的分散为单个活性剂分子或离子；当溶液浓度达到它的CMC值时，表面活性剂又会聚积成胶束。、嵌段共聚物胶束除了表面活性剂，两嵌段共聚物（有亲水部分和疏水部分组成）或三嵌段共聚物（由一疏水部分和两亲水部分组成或由两亲水部分和一疏水部分组成）也可以自组装形成嵌段共聚物胶束(blockcopolymermicelle)（图1-2），这些胶束的平均粒径在20-50nm之间[3]，并且呈单分散性[4]。嵌段共聚物胶束不但拥有表面活性剂胶束的性质，而且比表面活性剂形成的胶束更加稳定，并且具有更低的CMC值。聚合物胶束在药物缓释、分离、催化和纳米材料方面具有潜在的应用前景，引起人们的浓厚兴趣。通过物理包埋、静电作用或化学键联等方法[5]，将不溶性药物与聚合物胶束相结合，可以增加药物的溶解性，延长药物的体内循环时间，控制药物定时定点释放，在医药学领域得到了广泛的应用[6]图1-2两嵌段共聚物胶束Fig.1-2Adiblockcopolymermicelle1.1.2嵌段共聚物胶束的类型及作为药物载体的应用、嵌段共聚物胶束的组成嵌段共聚物胶束的组成单元由亲油（疏水）部分和亲水部分，由这些单元可以组成不同系列的嵌段共聚物，可以通过图1-3来简化嵌段共聚物的组成，仅由单一的疏水部分或单一的亲水部分组成的均聚物是不能形成胶束的。由两种单体组成的共聚物，按组成方式不同，可分为无规共聚物（randomcopolymers）、嵌段共聚物（blockcopolymers）、接技共聚物（graftcopolymers）。由图1-3可以看出，二嵌段、三嵌段共聚物和接技共聚物都是由疏水和亲水部分这两个单元组成的，它们组成的胶束形态如图1-4。图1-3嵌段共聚物的组成方式[7]Fig.1-3Mainstructuraltypesofcopolymers图1-4不同类型共聚物形成的不同胶束形态[7]Fig.1-4Themechanismsofmicelleformationfromdifferenttypesofcopolymers在水溶液中嵌段共聚物的疏水段隔离水分子而聚集形成内核，亲水段则亲向水分子而向外部伸展形成胶束的表面（corona），当亲水段超过疏水段且超过一定比例时，共聚物就以单聚体存在；当疏水段过长，则不形成胶束，而是呈棒状或并排成薄层状[8]。、嵌段共聚物胶束装载药物的方式嵌段共聚物胶束装载