磷酸二酯酶抑制剂西地那非对气道粘液高分泌影响.docxVIP

四川大学临床医学院专业硕士论文ｔｈｅｓｅ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜Ｏ．０５）．Ｔｈｅ ＡＢ－ＰＡＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ ａｎｄｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｃｍｉｃａｌ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｗｅｒｃ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｇａｓ证ｃａｄｍｉｍｓｕＨｔｉｏｎ ｏｆｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ａｃｒｏｓｏｌ ａｃｒｏｌｅｉｎ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＡＢ—ＰＡＳ ｓｔａｉｎｉｎｇ ａｎｄＭＵＣ５ＡＣｃｘｐｒｃｓｓｉｏｎ－ＡｎｄＰＤＥ５；（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ５）ｉｎｈｉｂｉｔｅｒｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ，Ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔｅｄＭＵＣ５ＡＣｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓＰＤＥ５ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌｃＧＭＰＴＮＦ一ⅡｍｕｃｉｎＭＵＣ５ＡＣ４四川大学临床医学院专业硕士论文前言气道粘液是由气管、支气管杯状细胞及粘膜下腺体分泌的粘性胶状液体，构成气道表面液体层（ＡｉｒｗａｙＳｕｒｆａｃｅＬｉｑｕｉｄ，ＡＳＬ），覆于气道粘膜表面，起润滑、保湿和气道防护作用。并可吸附吸入的粉尘颗粒、碎屑、衰老细胞以及细胞产物，籍粘液纤毛运输系统将其清除，以维持下呼吸道在生理状态时的无菌状态【ｌ】。粘液分泌异常可能直接阻塞气道或损害粘膜纤毛的清除功能。在病理情况下，由于气道慢性炎症，气道粘液腺增生肥大，粘液腺和浆液腺比例失调，粘蛋白分泌异常以及呼吸道腔内粘液纤毛清除功能障碍等导致支气管腔内粘液栓形成，通气功能进行性损害，继发呼吸道细菌定植，反复感染加剧肺功能损害。ＫｅｎｎｅｔｈＢ等提出粘液的高分泌归结为三条途径：１．增加ＭＵＣ基因的表达；２．粘液细胞增生、肥大、化生致粘液高分泌；３．气道杯状细胞或者腺体粘液高分泌［２１。气道粘液高分泌（Ａｉｒｗａｙｍｕｃｕｓｈｙｐｅｒｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）是慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）、支气管哮喘以及肺囊性纤维化等疾病重要的病理生理特征【３１。由于环境污染和人口的老龄化，尤其是吸烟等不良生活习惯，导致慢性支气管炎、ＣＯＰＤ和支气管哮喘的患病率逐年增加，已经引起医学界的高度重视。由于目前尚无治疗气道粘液高分泌特异有效的药物，因此深入研究粘液高分泌的发生机制和探讨和研究各种新的治疗药物显得日趋重要。‘气道粘液是一种非均一、粘弹性的胶状液体，９５％以上为水分，粘蛋白是维持其枯弹性的主要成分ｆ４１，分子量在３００～３２，０００之间，是决定气道粘液流变学特征的主要物质。据修饰体结构的不同，粘蛋白可以分为两大类：膜相关性粘蛋白和分泌性枯蛋白，分泌性粘蛋白包括Ｍｕｃｉｎ２、Ｍｕｃｉｎ５ＡＣ、Ｍｕｃｉｎ５Ｂ、Ｍｕｃｉｎ６、Ｍｕｃｉｎ７、Ｍｕｉｎ８和ＭｕｃｉｎｌＯ。气四川大学临床医学院专业硕士论文道的分泌性粘蛋自主要为Ｍｕｃｉｎ５ＡＣ、Ｍｕｃｉｎ２和Ｍｕｃｉｎ５Ｂ，其中ＭＵＣ５ＡＣ和ＭＵＣ５Ｂ在肺组织中表达且与人类气道分泌密切相关，在病理状态下气道粘液高分泌以Ｍｕｃｉｎ５ｈＣ表达为主。能诱导粘液高分泌的的刺激物包括香烟，臭氧，二氧化硫以及丙烯醛。烟草中含有的丙烯醛（ａｃｒｏｌｅｉｎ）是一种分子量低的不饱和醛，对人和实验动物呼吸道具有高度选择性［５１。常通过大鼠雾化吸入丙烯醛建立气道粘液高分泌动物模型。１．ＰＤＥ５ＰＤＥ５（磷酸二酯酶５）是ｃ鲫特异的一种磷酸二酯酶亚型，参与＼体内一些重要的生理和病理过程，如细胞间信号的传导，细胞内钙水平的调节，ＰＤＥ５的异常可导致许多呼吸道心血管方面的疾病。ＰＤＥ５结构特征及其与ｃ（／ｄＰ之间关系的研究起步较晚，报道较少。但以下几点已经得到证实：①ＰＤＥ５是可以特异性结合ｃＱＩＰ的磷酸二酯酶。人体支气管平滑肌、肺血管平滑肌、阴茎海绵体及血小板中有广泛的表达。②ＰＤＥ５是由２个亚基二聚组成，每个亚基都具有２个别构位点及１个催化位点，他们都可和ｃＧＭＰ结厶【６】。③金属离子（如Ｚｎ＇＋，Ｍ９２＋）对ＰＤＥ５活性有重要影响。．２．ＰＤＥ５抑制剂西地那非西地那非是具有代表性的ＰＯＥ５抑制剂，通过抑＊Ｂ＇ＪＰＤＥ５活性，从而减少ｃＧＭＰ的水解而发挥药理作用。西地那非属于吡唑并嘧啶酮类，是在Ｚａｐｒｉｎａｓｔ基础上进行改造的川。经筛选发现，Ｚａｐｒｉｎａｓｔ的三唑环变成吡唑环化合物后，对ＰＤＥ５抑制的选择性及活性均有较大的增加。且有研究认为与ｃ伽Ｐ相似的偶极距，使其在空间上构象酷似ｃＯｄＰ的核糖环。同时有研究表明，第５位引入大基团，吡唑环上１位引入甲基，３位引入正丙基是提高活性所必需的基团，另外，２位上的烷氧基和嘧啶酮环上的６位上６四川大学临床医学院专业硕士