基因多态性与氯吡格雷的个体化应用.ppt.ppt.pptVIP

基因多态性与氯吡格雷的个体化应用 新疆医科大学第一附属医院 马依彤 MD, PhD, FACC 血栓的形成过程及机制 血栓的形成过程及机制-凝血启动 不同种类抗血小板药物的作用机制 氯吡格雷 氯吡格雷 氯吡格雷抵抗 随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效。 近年研究表明：长期应用氯吡格雷导致约50%患者疗效降低或无效。 氯吡格雷抵抗 定义：（不统一） 在5~20 μmol/L ADP诱导下，氯吡格雷给药后的 血小板聚集与基线时相比增长幅度≤10%。 以流式细胞仪检测血管舒张因子刺激的磷酸蛋白（VASP），以VASP指数≥50%定义为氯吡格雷抵抗 。 与阿司匹林抵抗相似，临床上不能避免血栓事件的发生。 氯吡格雷抵抗 氯吡格雷抵抗的影响因素 1、药物剂量及其代谢的影响 2、与血小板生物学特征有关的因素 （1）环氧化酶（COX）异常 （2）ADP释放的增加及P2Y12受体数目的上调 （3）血小板激活途径的改变 3、遗传因素 （1）血小板糖蛋白(GP) 及其受体基因多态性 （2）环氧合酶基因多态性 （3）ADP受体基因多态性 （4）细胞色素P450家族基因多态性 CYP2C19 基因型和氯吡格雷代谢 临床研究一（GDRClCE研究） 临床研究一（GDRClCE研究） 临床研究一（GDRClCE研究） 临床研究二（TRITON-TIMI38研究） 临床研究二（TRITON-TIMI38研究） 临床研究二（TRITON-TIMI38研究） 临床研究二（TRITON-TIMI38研究） 临床研究三Circulation. 2010;121(4):512-8 临床研究三Circulation. 2010;121(4):512-8 临床研究四 临床研究四 临床研究四 临床研究四 临床研究四 对于CURE研究，功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，临床主要和次要心血管事件的发生率无明显差异（P=0. 21，P=0.39）。 临床研究四 对于CURE研究，无论功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，还是功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，临床出血的风险均无明显差异（P=0. 21，P=0.86）。 临床研究四 对于ACTIVE A研究，功能增强型等位基因携带者和非携带者相比，无论是临床主要复合转归还是主要出血事件的风险均无明显差异。（P=0. 34，P=0.29）。 临床研究四 对于ACTIVE A研究，功能缺失型等位基因携带者和非携带者相比，尽管临床主要复合转归没有明显差异 （P=0.87)，但出血事件的风险却显著增加（P=0. 01）。 氯吡格雷与CYP2C19 CYP2C19和氯吡格雷代谢有关的等位基因有四个 （*1，*2，*3和*17） CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷 CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷 CYP3A4/5 基因多态性与氯吡格雷 抗血小板策略的选择 抗血小板策略的选择 抗血小板策略的选择 抗血小板策略的选择 新近发表在JACC上的两篇文献肯定了根据基因型进行抗血小板治疗的理念。 在欧洲白人中有超过30%的人群携带CYP2C19功能缺失型等位基因或功能增强型等位基因；而在亚洲黄种人和非洲黑种人中这一比例达到40%以上，因此根据基因型进行个体化抗血小板治疗可以使数以万计的患者获益。 抗血小板策略的选择 抗血小板策略的选择 在中国，2009年国家863项目投资2亿元支持药物基因组项目研究，为临床个体化用药提供了支撑。 抗血小板策略的选择 抗血小板策略的选择 通过检测识别CYP2C19基因位点的多态性，来评估判断患者使用氯吡格雷治疗的有效性，这样有利于患者的个体化治疗并有利于降低心血管事件的发生风险。 抗血小板策略的选择 抗血小板策略的选择 慢代谢型抗血小板方案如何调整？ 问题与展望 氯吡格雷的疗效和CYP2C19基因型有关 基因型在不同民族人群中存在差异 中国有56个民族 对不同民族进行CYP2C19基因型的鉴定是目前工作的重心 多中心、多民族的分子流行病学研究值得期待！ 问题与展望 *17 *2 *1 *3 出血风险增加 心血管事件增加 CYP2C19 等位基因 细胞色素P450 3A4和3A5是CYP3A系统的两个主要亚型；在抑制剂的干预下，CYP3A5 *3*3基因型较（*1*1或*1*3）更容易出现血小板聚集。 血小板聚集 CYP3A5*3基因型与CYP3A5*1基因型比较，血小板聚集率明显升高，无论在服药后4h，24h和第6天，差异均有统计学意义（P0.001） 另外，服用氯吡格雷后，在CYP3A5*3基因型患者中，不同时间点血小板聚集率存在明显差异；但是对于CYP3A5*1 基因型患者，血小板聚集率仅在第6天后出现差异