2012研究生第十七章 抗中枢退行性疾病药-王婷.ppt

抗中枢神经系统退行性疾病药 王婷 (三峡大学医学院药理教研室) 掌握左旋多巴的药理作用及其机制、临床应用和不良反应 熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、金刚烷胺、溴隐亭等的作用及应用 熟悉治疗老年性痴呆症药的分类及各药特点 主要包括 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 亨廷顿病（Huntington’s disease, HD） 第一节 抗帕金森病药 PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。主要由锥体外系功能失调所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、抗精神病药或化学和药物中毒等。 PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起. Cause of degeneration of nigrostriatal neurons 多巴胺学说得到以下支持 1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，是正常人的5-10%。 2. 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。 3. 破坏黑质纹状体DA能神经元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森综合征。  重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。 一、拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药 是DA递质的前体物质： 酪氨酸→L-多巴→DA 儿茶酚胺生物合成 酪氨酸 临床应用 2. 治疗肝昏迷 合成NA，使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。 长期反应 精神障碍：10－15％出现精神错乱，可用氯氮平治疗 运动过多症（运动障碍）：与DA受体过度兴奋有关。表现为手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90％ 可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO-B抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。 （二）L-Dopa增效药 AADC抑制药 1.卡比多巴（α-甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑制外周AADC 2.苄丝肼（羟苄丝肼） 心宁美 左旋多巴：卡比多巴=10：1或4：1 美多巴 左旋多巴：苄丝肼=4∶1 单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI） 司来吉兰（Selegiline），为特异性MAO—BI COMT抑制药（儿茶酚氧位甲基转移酶）：硝替卡朋 DA降解两种途径 DA DA 金刚烷胺 抗PD作用涉及多个环节： 促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA，抑制DA再摄取、直接激动DA受体、以及较弱的抗胆碱作用； 特点：用药后显效快，作用持续时间短，应用数天即可获得最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。 普拉克索和罗匹尼罗 非麦角生物碱类DA受体激动药，FDA最近批准治疗PD的药物； 普拉克索对D2受体亲和力较高，亦可能通过其抗氧化作用对PD患者发生神经保护作用； 罗匹尼罗对早期PD单独应用即可产生满意效果；也可作为辅助用药与左旋多巴合用 第二节 抗老年性痴呆药 老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍， 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失， 可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。 AD病程3-20年，确诊后平均存活10年 先有精神死亡，继之肉体死亡 病理学变化特征：老年斑沉积、神经原纤维缠结、脑动脉淀粉样变性 解剖学基础：海马组织萎缩 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍 胆碱能神经纤维退变、胆碱能神经元数目减少、ACh合成减少、M2受体数量减少、M1受体与药物的亲和力降低 治 疗 治疗以改善症状为主 胆碱酯酶抑制药 NMDA受体非竞争性拮抗剂 胆碱受体激动药 脑代谢激活药 改善脑微循环药 钙拮抗剂 一、胆碱酯酶抑制药 他克林（Tacrine):是FDA批准第一个用于治疗AD的药物，因其严重的不良反应现已下市。（第一代AChE抑制药） 多奈哌齐（Donepezil） 加兰他敏（galanthamine） 利凡斯的明（rivastigmine） 石杉碱甲（Huperzine A）：我国学者从石衫科植物千层塔中提取，强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，效果由于国外同类产品。（第三代） 美曲膦酯：唯一以无活性前药形式存在的AChE抑制药。能提高大鼠脑内