糖尿病性骨质疏松症发病机制.docVIP

糖尿病性骨质疏松症发病机制 　　糖尿病是一种常见的代谢性疾病，近年来，随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率也呈逐渐升高的趋势，流行病学资料?示，全球糖尿病患者约2.46亿，处于糖尿病前期的患者3.14亿。其中，中国糖尿病患者有大约4000万，比2000年增长1倍。糖尿病已成为严重威胁人类健康的棘手社会问题。最终对人体造成危害的，是高血糖所引起的一系列并发症，包括视网膜、大血管、肾脏等各个系统的病变。本文将对糖尿病骨质疏松的发生机制做一综述。? 　　流行病学研究? 　　糖尿病患者骨质疏松的机率要远远高于非糖尿病患者。有研究表明，糖尿病(DM)患者骨质疏松(DO)的发病率和骨折率的危险性较整张人群相比明?增加。1型DM的妇女骨折发病率是非DM妇女的12.25倍，1型糖尿病女性青春期后就开始有了骨质丢失，DO的发病率比同年龄的女性高[1～3]。2型DM患者DO的发病率20%～60%，患2型DM的老年女性比非DM女性和男性骨质丢失更快，骨折发病率也明?增加[4]。以上研究均提示DM与DO密切相关。? 　　糖尿病骨质疏松的发病机制? 　　高血糖、胰岛素与雌激素糖尿病对骨代谢的影响主要表现为骨吸收增加，骨形成减少与缓慢，骨吸收过程大于骨形成过程，使骨矿物质含量减少和骨质疏松[5]。其发病机制[6]：①高血糖时大量葡萄糖从尿液排出，渗透性利尿作用将大量Ca.2+、P.3-、Mg.2+离子排出体外而使其血浓度降低；低Ca.2+、低Mg.2+刺激甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺(PTH)分泌增加，溶骨作用增强。②在成骨细胞(OB)膜表面存在胰岛素受体，胰岛素有促进骨细胞内氨基酸蓄积，刺激骨胶原合成和核苷酸形成的作用。胰岛素缺乏使OB数目减少，活性降低，通过对骨细胞的多种代谢作用而影响骨的形成和转换。胰岛素可以兴奋25-羟化酶，协同PTH调节α2羟化酶活性[7]，抑制腺苷酸环化酶活性和环磷酸腺苷(cAMP)合成。cAMP刺激骨吸收，可使骨氨基酸减少，骨盐沉积减少；胰岛素还可抑制高血糖对骨髓源基质细胞衍生的成骨细胞分化和增殖的毒性作用[8]。因此，DM时存在胰岛素相对或绝对不足，其可能是导致DO的主要因素之一[9]。③长期糖尿病引起肾功能损害时，肾脏12α羟化酶缺乏或功能受限，使1，25-(OH)?2D?3??成减少，肠Ca.2+吸收减少。④糖尿病合并神经血管病变时，加重骨的营养障碍。⑤胰岛素可促进PTH、1，25-(OH)?2D?3、IGF-1(胰岛素样生长因子)对OB的作用，使其活性增加，自身分化成熟及胶原合成增加[10]。⑥DM患者长期的高血糖严重影响卵巢功能，雌激素分泌减少。现已发现，破骨细胞和成骨细胞表面均有雌激素受体，雌激素可直接作用于这些细胞，参与骨重建。雌激素可以抑制骨转化和破骨细胞凋亡[11]，刺激骨OPG的产生，此外它还抑制IL-6的表达，对TNF和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)也有抑制作用，TNF和M-CSF可以促进破骨细胞的增殖和分化，由此推断雌激素维持在一定水平可抑制骨的溶解作用。所以糖尿病时，由于机体雌激素水平?着下降，骨重建的几率急剧增加，导致骨质疏松。? 　　免疫因素研究发现，T2DM患者存在体液和细胞免疫功能异常，易合并各种感染，胰岛素缺乏或抵抗时，可导致免疫系统的调节异常，产生过多的前炎症因子(IL-1、TNF-α等)，其可促进破骨细胞的活化，加强骨吸收[12]。白细胞介素1(IL-1)是一种强烈的骨吸收刺激剂，可以抑制成骨细胞增殖，加强并放大骨溶解作用，TNF则可抑制破骨细胞凋亡，是破骨细胞的活化因子，因此也促进骨的吸收，IL-1和TNF的增加反过来又可刺激IL-6的分泌，三者相互作用进一步加重骨吸收[13]，这是唐脑病骨质疏松症发生的可能机制之一。IL-6由成骨细胞生成，可刺激破骨细胞的形成和分化，抑制破骨细胞凋亡，增加局部破骨细胞数目，诱导骨吸收。糖尿病患者血清中IL-6水平升高，促进破骨细胞形成，引起骨质吸收增多，此外2型糖尿病患者TNF-α，IL-1水平亦?着升高，这此细胞因子共同起协同作用，促进破骨细胞形成，加速骨吸收。骨质破坏释放的TGF-β、BMP、IGF、IL-1、IL-6等细胞因子又反过来加重骨吸收，从而导致骨质疏松。? 　　糖尿病骨质疏松时，成骨细胞与破骨细胞之间的平衡被打破，一些细胞因子分泌改变，如PTH分泌增加，升高的PTH水平刺激骨骼贮藏钙的动员；促进肾脏将25(OH)D?3的转换为1，25(OH)?2D?3，增加肠钙吸收；刺激成骨细胞表面的PTH受体，以增加RANKL的表达。RANKL属于TNF家族成员，可以在成骨细胞和基质细胞表面表达。它通过和前破骨细胞表面的RANK结合，诱导破骨细胞的成熟，促进骨吸收而造成骨质破坏。此外糖尿病患者OPG合成及分泌减少，也促使更多