阻断Notch信号通路治疗多发性骨髓瘤研究进展.docVIP

阻断Notch信号通路治疗多发性骨髓瘤研究进展 　　【摘要】 Notch在多个物种中均有表达，其家族成员的结构具有高度保守性，Notch信号通路更是在众多病理生理过程中发挥关键作用。Notch家族成员Notch1不仅全程参与正常MM细胞的发育，同时也与多发性骨髓瘤的发生密切相关。Notch信号通路激活后可通过对NF-κB、C-myc的相互作用，调节细胞的增殖，促进骨髓瘤细胞的生长，从而抑制骨髓瘤细胞的凋亡，它与骨髓瘤的发生和耐药有关。通过对Notch及其通路的研究，使得对MM的发病机制有了更深入的了解，从而为MM的诊治提供了新靶点。一些阻断Notch信号的药物如砷剂及γ-分泌酶抑制剂等应用使MM的治疗得到了极大的突破。本文就该领域的研究现状进展进行综述。? 　　【关键词】 多发性骨髓瘤； Notch信号通路； γ-分泌酶抑制剂 　　?? 　　 　　多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是来源于终末分化的B淋巴细胞的恶性肿瘤，其特???是骨髓中浆细胞克隆性增生、合成和分泌大量免疫球蛋白。临床有骨痛、溶骨性损害、贫血、肾功能不全、高钙血症等表现。MM发生发展与骨髓瘤细胞的异常增殖和微环境血管生成密切相关。? 　　1 Notch信号通路? 　　Notch信号通路是介导细胞和细胞之间直接接触的主要信号通路之一，其受体和配体都是膜结合蛋白。Notch信号蛋白于1916年被Morgan等人首次发现，因其部分丧失功能的突变体将在果蝇翅膀的边缘造成缺口（Notch）而得名［1］。Notch信号不仅影响着胚胎的发育及干细胞的增殖、分化，而且与免疫系统功能调控、胰腺癌及髓母细胞瘤等肿瘤发生密切相关［2］。一个完整的Notch信号通路包括Notch受体、配体、CSL蛋白、Hes基因及Notch的调节分子等。? 　　1.1 Notch的受体 在哺乳动物中共发现4类 Notch基因,分别定位于染色体9q34、1p13-p11、19p13.2-p13.1和6p21.3，编码4种Notch受体，分别为Notch1-4。Notch受体是一种跨膜受体，细胞外的结构域包含29~36个串联的表皮生长因子样重复序列(epidermal growth factor,EGF)及3个富含半胱氨酸的Lin/Notch重复序列(Lin/Notch repeats,LNR)，参与配体DSL的结合及Notch活化。在LNR与跨膜结构域(transmembrane domain,TM)之间保守的半胱氨酸可能参与受体异二聚体化时的二硫键结合。Notch受体的细胞内结构域(Notch intracellular domain，Notch IC)由RAM结构域、6个cdc10/ankyrin(ANK)重复序列、2个核定位信号(NLS)和PEST结构域（proline-glutamate-serine-threonine-rich domain)组成(Notch4只有1个NLS)。NICD是Notch受体蛋白的活性形式，其中RAM结构域是C启动子结合因子-l/重组信号结合蛋白-Jκ(C promoter binding factor-1/Recombination signal binding protein-J kappa,CBFl/RBPJκ)的主要结合部位，CBF1是存着于人或哺乳动物中的Su(H)蛋白的同源蛋白，也能与ANK重复序列结构域相互作用；ANK重复序列结构域也是Deltex、Mastermind等蛋白的结合部位，这些蛋白对Notch信号通路有调节作用。? 　　1.2 Notch的配体 Notch配体包括果蝇中的Delta和Serrate及秀丽隐杆线虫的Lag-2和Apx-1，取Delta、Serrate和Lag-2的首字母，又被称为DSL蛋白。在哺乳动物中证实有两个Notch配体家族，分别是Delta和Serrate/Jagged，在Delt家族中包括小鼠的Delta-like1、3,Serrate/Jagged家族中包括小鼠和人类的 Jagged-1、2。与Notch相似,它们也是跨膜蛋白，胞外区包含数量不等的EGF-R结构域和DSL结构域。DSL结构域在配体家族中高度保守，是与Notch结合并激活Notch所必需的。目前发现的人DSL蛋白包括Jagged-1、Jagged-2、Delta-1、Delta-3和Delta-4。? 　　2 Notch信号通路传导途径? 　　Notch蛋白合成后，在高尔基体被Furin样转化酶首次切割为2个片断，酶切形成的ECN(Extracellular Notch subunit)和NTM(Notch Transmembrane subunit)形成异二聚体形式的成熟Notch受体，转运至细胞表面