阿尔茨海默病淀粉样β蛋白诱导神经元凋亡研究进展.docVIP

阿尔茨海默病淀粉样β蛋白诱导神经元凋亡研究进展 　　中图分类号：R745．1 R255．1 　　文献标识码：A 　　文章编号：1672―1349(2007)06―0517―03 　　阿尔茨海默病是一种发病率高、危害极大的中枢神经系统退行性疾病，主要临床症状是智力进行性减退，特征性病理学改变是老年斑，神经元纤维缠结，以海马、皮层区域为主的神经元数目减少。淀粉样B蛋白是老年斑的主要成分。病人尸检报告提示阿尔茨海默病病人脑中一些神经元是通过凋亡机制蜕变的，故阿尔茨海默病神经元丢失的机制可能是凋亡。Yuan等认为细胞凋亡是引起阿尔茨海默病病人脑组织中神经元数目减少的重要原因之一。越来越多证据表明，阿尔茨海默病的发病可能与淀粉样β蛋白诱导的神经元凋亡密切相关。现就近年来国内外对淀粉样β蛋白与神经元凋亡关系的相关研究进展进行综述。 　　 　　1淀粉样β蛋白 　　 　　淀粉样β蛋白的沉积在阿???茨海默病发病上起关键作用。淀粉样β蛋白是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)裂解产生的一个片段，含(39～43)个氨基酸。APP是一种跨膜蛋白，尾部位于细胞内，其余大部分位于细胞外。正常APP代谢是靠近细胞膜处的α位点被α分泌酶切断，酶切位点正好在APP片段的中央。故正常的代谢途径不产生淀粉样β蛋白，只产生一条比较长的APP片段，称为可溶性APP，此物质具有细胞营养作用。另外，还有β，r酶切位点，β，r分泌酶从这两个酶切位点裂解APP，主要裂解产物有淀粉样β蛋白1―42和1―40两种。淀粉样β蛋白对神经元有毒性作用，表现在破坏细胞膜的完整性，扰乱细胞内环境的稳定，诱导细胞发生凋亡等方面。 　　 　　2凋 亡 　　 　　2．1细胞凋亡　细胞死亡有两种途径：细胞凋亡和细胞坏死。细胞凋亡是一种不同于细胞坏死的生理性死亡方式，是一个多步骤发生的，受基因调控的遗传机制。细胞凋亡的多步骤调控机制目前仍在研究之中，但现在认为至少包含了两个重要机制即Bcl蛋白家族和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)的激活。细胞凋亡是可由某些因素诱导，产生保持完整膜结构的细胞固缩，染色质浓缩并边集，由膜结构包裹部分细胞核和细胞质形成凋亡小体。凋亡细胞多为分散的个体细胞，琼脂糖凝胶电泳常呈现特征的DNA梯形条带(DNA ladders)。 　　2．2阿尔茨海默病病人中存在神经元凋亡临床尸检表明，阿尔茨海默病病人脑中存在大量凋亡神经元。许浩等通过对阿尔茨海默病病人和老年对照病人死后大脑海马凋亡神经元的检测发现，阿尔茨海默病病人大脑海马组织凋亡神经元明显增高，说明细胞凋亡可能参与了阿尔茨海默病大脑海马组织神经元退行性变的过程。李龙宣等[6]观察轻、中、重度阿尔茨海默病病人与正常老年人大脑凋亡信号分子浓度后，认为过度凋亡可能是轻、中度阿尔茨海默病病人大脑神经元退蜕主要原因之一。 　　 　　3淀粉样β蛋白与神经元凋亡的关系 　　 　　3．1淀粉样β蛋白可诱导神经元凋亡　淀粉样β蛋白能作为神经元凋亡的启动者，造成DNA损伤，膜发泡和细胞皱缩，产生凋亡小体，DNA ladders和其他典型的凋亡特征。体外实验方面，Li等发现淀粉样β蛋白25―35，1―40均可诱导人神经母瘤细胞(SH―SY5Y)的凋亡。有研究发现淀粉样β蛋白浓度能明显抑制胚胎鼠大脑神经干细胞的增生，同时引起神经干细胞的明显凋亡[8,9]，与体外研究相一致。高曲文等进行了相关研究，证实向大鼠大脑海马区域注射淀粉样β蛋白能诱导神经元凋亡。 　　3．2淀粉样β蛋白诱导神经元凋亡可能激活的相关信号蛋白 　　3．2．1 Bcl蛋白家族　Bcl蛋白家族在细胞内凋亡信号转导中起关键作用，包括抗凋亡蛋白Bcl－2和Bcl―XL，促凋亡蛋白Bax和Bad。在神经系统凋亡的调节中，Bcl－2，Bcl―XL和Bax有极为重要的作用[12]。Bax可嵌入线粒体形成通道使细胞色素C逸出到细胞质，细胞色素C能活化Caspase级联反应，引起细胞凋亡。任何因素破坏促凋亡和抗凋亡两组基因或相关蛋白之间的平衡都会导致神经元对外界刺激敏感性增加，而破坏神经元的结构与功能。研究表明，淀粉样β蛋白造成的神经元细胞凋亡与Bax／Bcl～2的比值有关。Paradis等通过实验证明，淀粉样β蛋白1―42可引起人的原代培养神经元Bcl－2快速持续降低，Bax表达水平升高。高曲文等[10]在大鼠脑内注入淀粉样β蛋白1―40后发现Bax高表达，而对Bcl－2表达无影响。孟艳等[14]通过对阿尔茨海默病病人大脑颞叶组织切片的相关蛋白表达测定同样显示Bax表达增加，Bcl－2表达降低。 　　3．2．2 Caspase－3蛋白Caspase系统在细胞凋亡过程中起重要作用。Caspase家族的活化通常通过多种途径介导。尽管对于不同组织，不同