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雌激素和细胞因子与骨性关节炎关系 　　[关键词]雌激素；细胞因子；骨性关节炎 　　[中图分类号] R684.3 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）12（b）-010-02 　　 　　骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是老年人的常见病，是活动关节的一种慢性、进行性疾病，以关节软骨基质崩解、减少、骨赘形成、滑膜无菌性炎症为特征。其病变涉及整个滑液关节，包括软骨、滑膜和软骨下骨。其病因及发病机制至今尚未完全明确。一般认为是生物力学、机体衰老、免疫反应、遗传学改变等因素引起的关节退行性疾病。目前，对雌激素和细胞因子与骨性关节炎的关系研究比较热门，现就它们之间的关系作如下简要综述： 　　 　　1 雌激素与OA 　　 　　国内曾报道有女性在初潮前有膝部骨性关节炎症状，测其雌激素水平很低，在初潮后雌激素水平升至正常，其关节炎症状则很快消失[1]。绝经后妇女比同龄男性更易出现髋、膝骨???关节炎的症状，并且女性髋、膝骨性关节炎进展得更快[2]。对女性患者的血清雌二醇水平进行测定，发现骨性关节炎与雌二醇水平的降低有密切的关系[1]。流行病学调查也证实，雌激素减退有增加患骨性关节炎的可能性[3]。Hoegh-andersen P等[4]用去势大鼠成功建立绝经后骨性关节炎模型也说明雌激素水平的下降和骨性关节炎的形成存在着密切的关系。 　　目前已经证实包括人在内的许多动物的关节软骨细胞和生长板软骨细胞上都存在雌激素受体(ER-α，ER-β)[5,6]，这充分说明关节软骨是雌激素的靶组织。 　　ER-α或ER-β基因敲除后的小鼠表型证实两种受体对生殖的成熟有不同的作用，说明雌激素不同受体可能具有不同的功能，所以阐明雌激素对软骨代谢的作用可能要从不同的受体机制出发。有学者认为ER-α基因多态性与膝关节放射学骨性关节炎有关，尤其是与骨赘关系密切[7]；考虑ER-α基因变异可能与骨性关节炎有关。相关的ER-α基因多态性研究结果也显示遗传因素可能影响软骨对雌激素的敏感性，PpXx表型和全身性骨性关节炎密切相关。ER-α和ER-β是否具有不同功能还需要进一步的深入研究。 　　 　　2 细胞因子与OA 　　 　　软骨基质的正常结构和功能依赖于合成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过细胞因子来调控的。根据细胞因子对代谢的调节作用特征将其分为分解性细胞因子和合成性细胞因子， 两者之间的平衡维持着软骨基质合成代谢和分解代谢的平衡， 两者之间的平衡、失衡是骨性关节炎软骨基质的降解和破坏的根本原因。 　　2.1 促分解性细胞因子 　　目前对促进软骨细胞分解代谢的细胞因子研究最多的有IL-1和TNF-α。IL-1对OA的影响是多方面的，它主要有IL-1α和IL-1β两种，具有相似的生物活性，虽然两者分子量相近，但同源性还不到26%，都能刺激金属蛋白酶组织抑制剂(TMP)和基质金属蛋白酶(MMP)的合成[8]。其中IL-1β通过诱导关节软骨细胞合成NO促使MMP-14、MMP-9、MMP-3合成，或通过上调软骨细胞整合素受体信号传递介导MMPs的产生[9]。管剑龙等[10]研究表明，IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和双氯芬酸钠均能显著诱导单层软骨细胞MMP-9活性，但对于MMP-2活性无显著影响，其中IL-1β的作用较TNF-α强。目前证实软骨细胞膜上分布有可结合IL-1的受体，正常软骨细胞膜上IL-1 受体数量是OA 软骨细胞膜上的50%。高水平的IL-1与软骨细胞膜上的受体结合，形成激素-受体复合物，通过第二信使( cAMP、GTP)等信息传递系统，将改变的信息输送到细胞内，干扰细胞的正常代谢活动[11]。IL-1不但能抑制关节软骨细胞合成特征性的基质成分Ⅱ型胶原和PG，诱导关节软骨细胞表达Ⅰ、Ⅱ型胶原，促进关节软骨细胞发生反分化，还能刺激关节软骨细胞分泌降解软骨基质成分的蛋白酶[12]。 　　TNF-α在OA软骨退变中也起到重要作用。TNF-α的作用机制类似于IL-1，包括促使MMP的生成，抑制软骨基质的合成等[13]。近期研究表明，它是通过MEK1/2和核因子(NF)-κB的途径来抑制Ⅱ型胶原和连接蛋白基因表达的，进而干扰了关节软骨的合成和重建[14]。 　　除了具有促分解代谢的作用外，IL-1和TNF-α也具有抑制软骨细胞合成代谢的作用。研究表明，这些细胞因子单独或联合应用能够抑制蛋白多糖和Ⅱ型胶原的合成。它们诱导软骨细胞合成前列腺素PGE-2、一氧化氮（NO）及其他产物，通过自分泌的形式调节软骨细胞的合成和分解代谢活动。IL-1通过环氧化酶(COX)-2的增加促进PGE-2的生成，而PGE-2则通过下调Ⅰ型胶原而刺激Ⅱ型胶原基因表达的负反馈机制。 　　一方面，软骨细胞在IL-1和