三阴乳腺癌临床与生物学特征及针对性治疗.ppt

“三阴”乳腺癌临床与生物学特征及针对性治疗 南方医科大学南方医院肿瘤中心 罗荣城 luorc01@163.com/ 基本概述 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一 乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤 肿瘤组织激素受体和Her-2状态检测是肿瘤分子病理诊断的重要内容 分子诊断（分型） 按照肿瘤组织中激素受体的表达情况，乳腺癌患者可分为四大类 ： ER、PR 均阳性，Her-2 阴性 ER、PR 均阴性，Her-2 阳性 ER、PR、Her-2 均阳性 ER、PR、Her-2 均阴性 乳腺癌的基因分型 “三阴”乳腺癌(triple negative, TN) ER（-）、PR（-）、Her-2（-） 典型的“两头够不着”特征 一、临床特征和预后 1.临床特征 高侵袭性 预后差 发病年龄较轻 较早发生局部复发和远处转移 内脏转移率高于骨转移，易发生脊髓、脑膜、脑、肝和肺转移 1.临床特征 在美国： 年轻女性 美裔黑人或西班牙人 社会经济地位较低者 肿瘤大小、分级、临床分期等均高于非TN患者 2.预 后 预后差、5年生存率低 无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均低于非TN患者 出现脑转移的TN患者，其中位生存期远低于非TN患者 “三阴”乳腺癌的基因分型及预后 2.预 后 2.预 后 TN乳腺癌患者和非TN乳腺癌患者的 总生存期(OS)比较 3.预后因素 疾病分期 肿瘤分级 社会经济地位 种族特点 淋巴结状态 雄激素受体 basal细胞角蛋白状态 TN患者的淋巴结状态与生存期 二、TN乳腺癌的生物学特征 1.形态学特征 高分化 多为浸润性导管癌，较少化生型、典型或不典型髓样癌、或囊腺癌 有丝分裂旺盛、细胞增殖率高 肿瘤组织中基质少、中心坏死 1.形态学特征 侵犯开放边界 细胞凋亡频繁 存在基质淋巴细胞反应等 淋巴结转移情况与肿瘤大小没有明显的相关性 典型的TN乳腺癌镜下特征 浸润性导管癌 分化程度3级 中央纤维化 周边肿瘤活性高 2.RNA表型特征 在RNA水平上分子同质性程度相当高 ： ER、PR、Her-2 均为阴性 basal角蛋白（CK5/6、CK17）、EGFR、 CyclinE 、P-cadherin、p16、p53 高表达 AR、E-cadherin、Bcl-2和Cyclin D1 低表达 2.RNA表型特征 TN患者可分为两大亚类： 一类有基质金属蛋白酶、拓扑异构酶II、mitotic MAD2L1、CDC2和增殖细胞核抗原的高表达 一类有c-fos、c-jun、fos B、转录激活因子3、caveolin 1和2、肝癌细胞生长因子和转化生长因子β受体II的高表达 3.基因表型特征 (1)basal-like亚型与TN乳腺癌 basal-like乳腺癌指的是表达basal细胞角蛋白（CK5/6、CK15、CK17和/或EGFR）的一类乳腺癌，与TN乳腺癌在基因和mRNA表达水平上有极高的相似性 (1) basal-like亚型与TN乳腺癌 多表现出基因拷贝数异常的特征，提示此类肿瘤具有基因不稳定 体现出大量的单核苷酸多态性（SNPs） 具有杂合性缺失（LOH），提示DNA存在损伤和不稳定性 (2)有BRCA1突变的发生 BRCA1基因定位于人染色体17q12～21 ，它的缺失会使DNA修复过程中容易出错，从而导致基因不稳定性和肿瘤易感性 BRCA1突变乳腺癌的特点有：ER阴性、Ki-67强染色、CK5/6阳性、EGFR高表达、预后差，且与淋巴结分期无关 (3)MAPK与TN乳腺癌 TN患者MAPK阳性表达率较高，这类患者常对蒽环类药物耐药，且肿瘤复发率高、生存期短 MAPK是TN乳腺癌的一个独立预后因素 MAPK是一个有潜力的靶向治疗靶点 三、TN乳腺癌的针对性治疗 1. 化疗 应用新辅助化疗效果较好，病理缓解(pCR)率高 铂类、紫杉类及烷化剂类药物较为敏感 更能从大剂量序贯化疗中获益 新辅助化疗 新辅助化疗对TN/非TN乳腺癌患者总生存期的影响： 可见：术前新辅助化疗后获得病理学完全缓解(pCR)的TN乳腺癌患者 预后较好 铂类对转移性TN/非TN乳腺癌患者 总生存期(OS)的影响 铂类对转移性TN/非TN乳腺癌患者 无病生存期(DFS)的影响 “三阴”乳腺癌 的治疗靶点： 2.靶向治疗 单克隆抗体 因TN乳腺癌多有EGFR阳性，故临床上有人试用抗EGFR的单克隆抗体IMC-C225(西妥昔单抗)联合多西紫杉醇治疗转移性TN乳腺癌，初步看来耐受良好，但对于疗效尚无明确结论 针对VEGF的人源化单克隆抗体bevacizumab(贝伐单抗)联合多西紫杉醇治疗晚期转移性乳腺癌，较单纯化疗可显