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医学课件抗癌药物Anticancer
* * * * 抗癌药物Anticancer drugs 参考书目:抗癌药物的化学与药理学,原著David E. Thurston,主译刘吉成,人民卫生出版社,2008 Tumor/neoplasm: 非正常组织团块导致的细胞过度增殖,组织异常生长。控制细胞生长机制失控。 Cancer: 单个/多个细胞生长失去控制的疾病。一般根据其产生部位的组织类型命名 Facts: 死亡率居第二位 1/3 一生中患癌症,全球约2200万患者,每年新增约1000万 ? 因癌症而死亡,主要死因是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散(metastasis) 治疗费用昂贵,~10万美元/年/人(美国) 主要治疗手段为手术、放射治疗和化学治疗,unmet market Oncogenes: 致癌基因 Tumor suppressor genes: 肿瘤抑制基因,如p53 Tumorigenesis: 多步骤,基因在不同位点发生修饰,点突变/chromosomal translocations 同时满足6种变化(Weinberg) 生长信息自足 / 对生长抑制信息不敏感 / 对细胞凋亡的规避 / 复制潜能失去控制/ 持续的血管形成 / 组织侵犯和转移 (Cell 2000 ) 致癌因素: 内因:突变 / DNA插入或缺失 / 表观遗传改变 / 转录或翻译机制失误 / 遗传 外因:病毒(EB) / 细菌感染 / 化学污染 (氯乙烯,石棉)/a, b, g,X射线,UVC 抗癌药物分类: 作用于DNA的药物(氮芥,1940s) 抗代谢药(甲氨蝶呤,1950s) 抗微管蛋白剂(紫杉醇、长春碱,1990s) 分子靶向药物(Gleevec,2000s) (Cell 2011) 抗肿瘤药物分类 直接作用在DNA的药物 烷化剂 (肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亚硝基脲) 铂配合物 DNA序列选择性药物 DNA拓扑异构酶抑制剂 2. 抗代谢药物 3. 抗微管蛋白 4. 分子靶向药物 1. 直接作用于DNA的药物 干扰DNA的合成加工?细胞凋亡 (非选择性,毒性) 1.1 烷化剂: 用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合 烷化剂以烷基取代集团中的氢原子,使DNA断裂或使复制时碱基配对错码,DNA结 构功能损坏?细胞死亡 1.1.1 Dacarbazine: 治疗黑色素瘤 Temozolomide(1990后) 治疗恶性胶质瘤和黑素瘤,高F, 可进入CNS,DNA大沟处G甲基化,稳定的小分子CO2和N2推动反应 机理推测: DNA修饰中,Mismatch repair enzymes(MMRs)检测出O6-MeG-T,不断切除错误的T,置换为T,死循环?激活细胞周期中止 (MMRs活性低的细胞系对Temozolomide耐受) MMRs活性缺失时:细胞释放O6-alkylgunine-DNA-alkyltransferase,定量清除O6的药物修饰?耐药性 ET-743, Yondelis, 使双螺旋向大沟处弯曲 抑制细胞周期(non p53-dependent apotosis) 和TC-NER途径,形成失活的核酸酶/ET-743/DNA复合物?无法修复的DNA单链断裂,细胞周期停滞于G2期+DNA合成抑制; 抑制c-jun, c-fos等基因表达 选择性阻断人恶性肉瘤细胞MDR1(multidrug resistance gene, MDR1)的转录活性。 1.1.2 氮芥类 不同长度的化学桥连接两个DNA烷化集团,在同一条/两条互补链上碱基烷化。 耐药性:DNA修复酶识别交联导致的DNA螺旋变形,切除该加和物。 氮芥chlormethine Chlorambucil,苯环吸电子基降低Cl活性,药效最慢,毒性最小 发现源于芥子气,淋巴抑制,白血球明显减少。 毒性大,DNA水平无选择性 其他类氮芥 提高靶向性,以天然物为载体,提高选择性 Melphalan 氨基毒性 酰化后疗效相同,毒性低 Prednimustine(治疗淋巴瘤) 一些肿瘤细胞中存在甾类激素受体 烷化剂和激素双重作用,选择性好 Cyclophosphamide 环磷酰胺 抗癌谱广,磷酰胺不稳定,在pH4.0-6.0水溶液中遇热水解(早期认为是氮芥Prodrug) 强吸电子基,降低N原子亲核性,体外无活性,体内代谢生成磷酰氮芥,强烷化剂(生物前体型药物) 对肿瘤细胞选择性强,毒性低 丙稀醛可由美司钠中和 环磷酰胺合成 1.1.3 氮丙啶类 (乙撑亚胺类) Thiotepa 前药,P450转化 Diaziquone 丝裂霉素-C,Mitomycin-C 1958年从Streptomyces caespitosus培养液中提取的光谱抗肿瘤抗生素 作用基团:醌、
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