医学课件烷化剂的致癌和抗癌_1.ppt

烷化剂的致癌和抗癌 ——何旭 烷化剂发展概况 烷化剂的作用机制 烷化剂的药物合成 一、烷化剂发展概况 早在1932年，在法国已经报道了烷化剂对肿瘤影响的最早的实验性研究。如芥子气在小鼠实验中能抑Ehrlich癌，从而在临床用于治疗乳癌，并观察到肿瘤消退。 第二次世界大战末，出现了一次被称做“巴里灾难”的意处事件，驱使人们重新研究具有烷化作用的化合物。 烷化剂与细胞凋亡 二、烷化剂作用机制 1、什么是烷化剂？ 烷化剂，具有化学性很活泼的基团。对DNA 有很强的交联作用,它既是初始致癌物,又有抗癌作用。可使烷化剂直接作用于DNA上，防止癌细胞再生。 小剂量烷化剂可以阻止细胞周期的进程,大剂量则杀死细胞,使细胞发现坏死或凋亡。 2、致癌作用的烷化剂 氮芥和硫芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类 环氧化物 内酯类、卤醚类中的一些化合物 某些硫酸酯和亚硫酸酯 3、烷化剂的致癌机制 烷化剂属于化学致癌物。该种物质在酶系作 用后，经过代谢活化，产生有致癌活性的最终 致癌物，它们主要是对体内的DNA作用，烷 化剂是一类亲电子的化合物，很容易与生物体 中大分子的亲核位点起反应。烷化剂的作用可 使DNA发生各种类型的损伤 4、抗癌作用的烷化剂的分类 烷化剂是抗癌化疗药物中数量最大的一类。它可以再分成 氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物 乙烯亚胺类 其它烷化剂 二氯金属化合物 A 氮芥衍生物 B 亚硝基脲衍生物 C 乙烯亚胺类 D 其它烷化剂 E 二氯金属化合物 三、治癌药物合成 白消安 氮烯咪胺 乙撑亚胺类 * * 氮芥　　　　　　　J PL119 (淋巴瘤细胞) 　　 1990 　　 HL60 (白血病细胞) 1995 甲烷磺酸乙酯　　　AHH21 (人成淋巴细胞) 1994 乙基亚硝基脲　　　AHH21 1994 苯丙氨酸氮芥　　　HL60 ,V937 ,K562 1994 顺铂　　　　　　　L1210/ 0 1990 PC3 (人前腺瘤细胞) 1990 　　 小鼠大脑细胞 1990/ 1986 卡氮芥　　　　　　人成熟淋巴细胞1975[10 ] 1975 亚硝基胍　　　　　CHO(中国仓鼠卵巢细胞) 1990 苯丁酸氮芥　　　　HL60 1991[11 ] 环磷酰胺　　　　　人T2淋巴细胞1995[12 ] 硫芥　　　　　　　Hela (宫颈癌上皮细胞) 烷化剂 可引起凋亡的细胞 文献年份 烷化剂 （化学或酶促变化） 细胞的脱氧核糖核酸烷化 损伤修复 对损伤的化学的或酶的影响 脱氧核糖核酸模板受损 脱氧核糖核酸复制障碍 核糖核酸合成障碍 细胞分裂障碍 蛋白质合成及细胞功能障碍 烷化剂在细胞内的生化效应模式 烷化剂（双功能基） DNA链 双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图 -N-化表交叉连结 ……代表氢键 现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与DNA 交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。 核碱烷化后可导致DNA发生脱嘌呤作用，造成遗传密码错误，甚至可使DNA链断裂。 X=S,O.N等 酮式 烯醉式 烷化剂的作用机理A 乙撑亚胺中间体 鸟嘌呤 d 1.正常情况下，DNA 中的鸟嘌呤基，主要 以酮存在，符合配对 规则，但当鸟嘌呤 7位的氮被烷化后（ 形成季铵盐）则有 利于形成烯醇式。 2.首先一个2-氯乙基侧 链进行一级分子内环 化反映，释放出一个 氯离子而形成一个高 活力的乙撑亚胺中间 体。其间叔胺转化成 季胺化合物。而这 一中间体，通过形成 正碳离子或短暂的复 合物而异常活波，能 与大量无机离子和有 机集团反应。 烯醇式 开环 脱嘌呤作用 不正常与胸腺嘧 啶配对 与第二个鸟嘌呤 交联 +脱嘌呤的 DNA链 切断的