抗生素精品课件大环内酯类林可霉素类及其他抗生素.pptVIP

第三十七章 大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素 第一节 大环内酯类 大环内酯类(macrolides)基本结构系由一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。14元环大环内酯如红霉素及半合成衍生物甲红霉素、罗红霉素，15元环大环内酯如阿齐霉素，16元环大环内酯如麦迪霉素、麦白霉素、吉他霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等。 大环内酯类 本类药物抗菌作用、抗菌谱、抗菌机制、体内过程等均相似。红霉素的新型半合成衍生物甲红霉素、阿齐霉素等经结构改造后，增加了对酸的稳定性，组织穿透性，并扩大了抗菌谱。提高了抗菌活性，不良反应明显减少。 红霉素 erythromycin 是1952年由Mc Guire从红链霉菌(streptomyces erythreus)代谢产物中发现的一种口服抗生素，曾广泛用于多种感染的治疗。由于耐药性及胃肠道不良反应，近年来其应用日趋减少。 【药动学】 红霉素碱在小肠上段吸收不完全，但足够抑菌浓度。红霉素很容易被胃酸所破坏，故一般制成肠包衣片或含肠包衣颗粒的胶囊，使在十二指肠溶出吸收。食物增加胃肠道酸度可延长其吸收。无味红霉素系红霉素丙酸酷的十二烷基硫酸盐，对酸稳定，口服吸收较其他制剂好，无味，可供儿童患者服用。 【药动学】 琥乙红霉素(红霉素琥珀酸乙酯)等酯化红霉素碱在体内释出酯和游离碱两部分。实际上，抗微生物活性的红霉素碱的血浆浓度对红霉素碱及几种酯化制剂来说是相似的。静脉注射(用其乳糖酸盐)可达到高的血药浓度。红霉素吸收后很容易扩散进细胞内液，除脑及脑脊液外，所有部位均可达抗菌浓度。口服2h血药浓度达高峰，可维持6~12h。药物在体内大部分经肝破坏，故活性形式药物浓集于肝，随胆汁分泌排泄， 胆汁中浓度高，约为血药浓度的10~40倍。排泄 约2h。 【抗菌作用】 红霉素对需氧的革兰氏阳性球菌和杆菌有强大抗菌作用，但对大多数需氧革兰氏阴性杆菌无效。然而对其他革兰氏阴性细菌如淋球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、出血败血性巴斯德菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、空肠弯曲菌及军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体有抑制作用。对病毒、酵母菌及真菌无效。红霉素属快速抑菌剂，但在高浓度下，对非常敏感的细菌也有杀菌作用。 【作用机制及耐药性】 大环内酯类抗生素的作用机制均相同，能与敏感细菌的50S核蛋白体亚基可逆性结合，通过抑制新合成的肽基tRNA分子从核蛋白体受体部位(A位)移至肽酰基结合部位(P位)，而抑制细菌蛋白质合成。红霉素在革兰氏阳性细菌达到的药物浓度约为革兰氏阴性细菌的100倍，非离子化型药物更易穿透入细胞，或许可以解释碱性环境中抗菌活力增加的原因。 红霉素的耐药性 细菌对红霉素的耐药至少可由三种质粒诱导变更而形成: 1．细菌对细胞壁、膜渗透减少。 2甲基酶形成物改变了核蛋白体靶位。 3．肠杆菌产生的酯酶使红霉素水解。 大环内酯类抗生素之间有部分或完全交叉耐药性。 【临床应用】 红霉素是白喉(急、慢性感染及带菌状态)、百日咳带菌者作预防用，支原体肺炎、衣原体感染(妊娠期泌尿生殖道感染，婴儿衣原体肺炎，新生儿衣原体眼炎)及军团菌病的首选药。还可用作对青霉素过敏者链球菌、破伤风感染治疗的替换药，对拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预防。目前，克林霉素已取代红霉素，用于对青霉素过敏患者 。 【不良反应】 严重不良反应很少见。口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃痉挛、腹泻。另外为过敏反应，最严重的是无味红霉素，可引起肝损害如转氨酶升高、白细胞升高、发热、黄疸等，一般于停药数日后自行消失。静注可引起血栓性静脉炎。红霉 素还可通过抑制细胞色素P450介导的许多药物代谢而发生交互作用。 克拉霉素 clarithromycin 为红霉素6位轻基上的H被甲基取代的半合成衍生物。甲红霉素口服吸收快，由于迅速首过代谢，其生物利用度减少到50%~55%，食物可延缓其吸收，但不影响峰浓度。口服后首过代谢成亦有活性的14羟化甲红霉素。二者体内分布广，细胞内浓度高。血浆蛋白结合率40%~70%，为浓度依赖性。甲红霉素及其14羟代谢物 分别为3~7h,5~9h。20%~40%以原形从尿中排泄。 克拉霉素 对红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌、甲红霉素作用较红霉素更强，但对淋球菌，流感嗜血杆菌仅有中等活性。而对卡他菌属、衣原体、肺炎军团菌、lyne病，肺炎支原体活性好。同阿齐霉素一样，二者对鸟分枝杆菌相某些原虫的对抗活性均提高。对红霉素耐药的链球菌、葡萄球菌同样对甲红霉素、阿齐霉素耐药。应用中每日给药2次即可。其余同红霉素 。 罗红霉素 roxithromycin 抗菌谱与红霉素相似，但较红霉素对酸稳定性好， 为8.4~155h，生物利用度高，每日给药2次即可。 阿齐霉素 azithmmycin 为一