[医药卫生]抗癫痫药物选择中肝损伤问题.ppt

肝损伤：－抗癫痫药物选择需要注意的问题 　一.肝脏在药物代谢中的作用 1 .肝脏是人体最大的实质性器官; 2 .目前已知肝脏的功能有1500多种，药物代谢是其主要功能之一; 3 .3689种药物主要在肝脏中进行代谢; 4 .1600多种药物在肝功能有损伤时需慎或忌用; 5 .890多种药物能引起药源性肝功能损伤; 6 .致死性药源性疾病中肝功能损伤排在第2位。 　二.引起肝损伤的主要药物 1.非类固醇抗炎药　2.抗高血压药物 3.治疗糖尿病药　　4.抗癫痫病药 5.抗精神病药物　　6.麻醉剂 7.抗生素 　　　　8.细胞毒性药物 Chitturi S, George J.Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83. 三.抗癫痫药物引起的肝功能损伤 抗癫痫药引起的肝功能损伤最近重新引起了人类的注意，称为抗癫痫药物代谢综合征。 2000年,英国重症药源性损伤（＜16岁）：有339例重症药源性损伤，其中331例死亡（不含药物过量和疫苗接种） 抗癫痫药最多（65例） 细胞素毒性药物（54例） 麻醉剂（50例） 抗生素（49例） Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83 　四.药源性肝损伤的发生机制 1 毒性代谢产物中毒： 　毒性产物（亲电子基、氧中心自由基和氮中心自由），与大分子蛋白质共价结合或直接将肝细胞膜上不饱和脂肪酸过氧化，破坏膜的完整性： 　 2.免疫机制：通过特异性抗体，经巨嗜细胞诱发体液免疫，也可通过抗体依赖性细胞毒作用，诱发细胞免疫，或经以上两条途径共同作用，导致免疫反应性肝细胞损伤。 3.胆汁淤积：肝细胞的胆汁流机制发生障碍，就可能造成肝内淤胆 　五.引起肝损伤的主要抗癫痫药 国外发表抗癫痫药引起肝功能损伤的论文有239篇。 其中涉及到的药物包括： 1　丙戊酸　　　　5　苯巴比妥　 9　 噻咖宾 2　苯妥英钠　　　6　左乙拉西坦　　10　非氨酯 3　卡马西平　　　7　加巴喷丁 4　拉莫三嗪　　　8　唑尼沙胺 威胁生命的副作用： 　　皮肤反应、血液系统异常，肝功损伤 　　　　　　　　　 六.不同抗痫药物引起的肝损伤 苯妥英(PHT)引起的肝损伤 　苯妥英钠在肝脏进行代谢，而肝脏的代谢能力有一定限定，当这个系统一经饱和，就可能产生中毒作用，但是苯妥英引起的肝脏毒性少见，与剂量和血浓度无关 ，因此认为苯妥英对肝脏的毒性作用可能是过敏反应所致，并非直接损害。 其临床过程较为一致，表现为发热、皮疹、肝脾、淋巴腺肿大及嗜酸性粒细胞增多，可有黄疸，血清碱性磷酸酶明显增高、转氨酶升高。肝组织学显示混合肝细胞损害伴胆汁淤积和坏死。 长期应用苯妥英钠治疗可引起无症状性血性碱性磷酸酶及谷丙转氨酶升高，以及肝大。这些改变由苯妥英的酶诱导特性引起，可造成内源性及外源性物质的代谢改变。 苯巴比妥(PB)引起的肝损伤 PB对肝脏有轻微损害，对肝功损伤较重的慢性肝病须慎用，肝硬化者禁用。多次过量连用可蓄积中毒，肝中毒时除了引起黄疸和血清转氨酶升高外，常伴有严重皮疹和发热，说明其与过敏反应有关。 丙戊酸引起肝损伤 　1　流行病学： （1）239篇有关抗癫痫药物引起的肝损伤中丙戊酸是最多的。 （2）在英国对16岁以上，排除药物过量和疫苗接种外的重症药物副作用死亡的331例病人进行的调查显示抗癫痫药是引起死亡的最常见原因（65例死亡），其中丙戊酸占首位（31／65例），死亡的主要原因是暴发性肝坏死。 VPA致肝坏死的年龄特征 　传统认为VPA引起HI主要见于儿童，但实际上病人的年龄分布非常广泛。 Antoniuk(1996)报道的3例VPA引起重症HI病人的年龄为2-5岁；而Konig 复习的26例VPA引起的暴发性肝坏死病人年龄为17-62岁;Darrue报道VPA引起血氨升高和昏迷病人的年龄为41岁。表明VPA引起HI年龄的选择性并不强，不同年龄段服用VPA的病人都可能出现HI。 VPA致肝坏死的危险因素 Dreifuss(1989)及其助手总结了1978～1984年间与VPA治疗有关的致死性肝坏死的危险因素，发现2岁以下儿童、多种AEDs合用、伴有神经系统疾病或发育迟缓者，尤其是有遗传疾病者最易发生药源性HI。也有报道干扰线粒体代谢的药物（如四环素类）可加重VPA的肝毒性。 VPA致肝坏死出现的时间 VPA致肝坏死出现的时间在不同病人间有很大的不同； Fayad(2000)报道1例8岁男孩用VPA1月后出现黄疸，数日后出现暴发性肝坏死，继之死亡。Konig (1999)报道VPA引起致死性肝坏死死亡的26例病人中都是在用药6－7年后才发生肝坏死。发病时间不同可能与VPA引起肝坏死的机制不同有关 VPA致肝